Il THC: è possibile separare gli effetti collaterali da quelli terapeutici?

Il tetraidrocannabinolo (THC), il principio attivo della Cannabis Sativa, è responsabile di molti dei suoi effetti terapeutici, ma è anche dei principali effetti collaterali. È possibile separare gli effetti desiderati da quelli indesiderati, in modo da avere un farmaco che sia ancora più maneggevole?

Indice

• 1. Il THC
• 2. I gangli della base
• 3. Separare gli effetti terapeutici del THC da quelli collaterali
• 4. Il THC: le conclusioni
• 5. Referenze

1. Il THC

Il THC è il principale fitocannabinoide presente nelle piante di Cannabis Sativa L. Tipicamente, si trova in quantità che vanno dallo 0,5-5% al 25-28%, a seconda della varietà. Dal punto di vista chimico, il THC è un composto con una struttura che ricorda quella dell’anandamide -l’amide della beatitudine-, il primo endocannabinoide ad essere stato scoperto negli anni ’90 del secolo scorso. Più specificamente, può essere considerato un derivato benzopiranico che presenta delle sostituzioni, tra cui un idrossido e vari metili. La sua struttura rende questo composto molto lipofilo, per cui passa facilmente la barriera emato-encefalica e si distribuisce nel cervello, dove esercita gran parte dei suoi effetti interagendo con i recettori per i cannabinoidi CB1.

L’interazione con i CB1 rende il THC efficace nel trattamento di varie condizioni patologiche, tra cui:

• dolore cronico,
• nausea e vomito,
• anoressia da chemioterapia o da AIDS,
• spasticità (come quella indotta dalla sclerosi multipla o da altre condizioni patologiche),
• sindrome di Gilles de la Tourette,
• epilessia,
• traumi cerebrali o ictus,
• disturbo da deficit di attenzione,
• potenzialmente anche malattie neurodegenerative (come Alzheimer o Parkinson), sindromi ansiose o depressive e anche sindromi da astinenza da sostanze di abuso.

L’interazione con i recettori CB1 cerebrali è responsabile anche dei principali effetti collaterali del THC:

• euforia,
• nausea,
• vertigini
• bocca secca,
• arrossamento oculare,
• aumento di ansia e stress,
• diminuzione della memoria a breve termine,
• alterazione della coordinazione motoria,
• catalessia (abolizione dei movimenti muscolari volontari).

Varie ricerche hanno mostrato che l’alterazione motoria e la catalessia sono dovuti all’azione del THC su una specifica zona del cervello: il sistema dei gangli della base.

2. I gangli della base

I gangli della base sono un raggruppamento di neuroni cerebrali che mediano le interazioni tra la corteccia cerebrale e il talamo, essenziali per il controllo e il coordinamento dell’attività motoria. Il nucleo centrale dei gangli della base è rappresentato dallo striato.

I neuroni dello striato hanno i più alti livelli di espressione dei recettori cannabinoidi CB1 nel cervello. Questi neuroni possono essere divisi in 2 popolazioni, che formano:

• le vie striatali indirette, che terminano nella regione del Globus Pallidus esterno,
• le vie striatali dirette, che terminano nella regione della Substantia Nigra reticolata.

Quest’ultimo circuito, denominato circuito striatonigrale, costituisce un potenziale bersaglio per spiegare sia gli effetti benefici che deleteri del THC, a causa del suo ruolo cruciale nella regolazione della funzione motoria e della trasmissione del dolore.

A livello neuronale, i recettori CB1 sono principalmente associati alle membrane plasmatiche dei terminali assonali, dove regolano la trasmissione sinaptica. Tuttavia, vari studi mostrano che i recettori CB1 sono presenti anche in compartimenti intracellulari, in particolare associati ai mitocondri, organuli presenti in tutte le cellule animali, deputati alla produzione di energia. Si pensa che a questo livello i recettori CB1 influenzino la memoria e la socievolezza attraverso la modulazione dei processi bioenergetici.

L’esistenza di diverse sottopopolazioni di recettori CB1, localizzate in compartimenti cellulari diversi, suggerisce che la loro attivazione da parte dei cannabinoidi potrebbe portare ad effetti distinti all’interno dello stesso circuito.

3. Separare gli effetti terapeutici del THC da quelli collaterali

In alcuni casi, almeno potenzialmente, è possibile separare l’effetto terapeutico della Cannabis e del THC da quelli indesiderati.

Questa è la conclusione a cui è giunto un recente studio pubblicato sulla celebre rivista Neuron, dal titolo Subcellular specificity of cannabinoid effects in striatonigral circuits. ^[1]Edgar Soria-Gomez, Antonio C Pagano Zottola, Yamuna Mariani, Tifany Desprez, et al.
Subcellular specificity of cannabinoid effects in striatonigral circuits.
Neuron. 2021 May 5;109(9):1513-1526.e11.

Questo lavoro di ricerca è stato diretto da Giovanni Marsicano e Luigi Bellocchio, ricercatori italiani del centro di ricereche neuroscientifiche di Bordeaux, il «Neurocentro Magedie». Per il successo di questo lavoro, i due ricercatori hanno collaborato con l’Istituto di Malattie Neurodegenerative di Bordeaux e anche con l’Università di Bilbao in Spagna e l’Università di Calgary in Canada.

Lo studio è stato effettuato su animali da laboratorio, combinando approcci genetici, farmacologici, biochimici, elettrofisiologici, di imaging e comportamentali.

I ricercatori hanno dimostrato che l’attivazione dei recettori CB1 in diverse sedi subcellulari, nello stesso circuito neuronale, può determinare comportamenti distinti.

I recettori CB1 del percorso striatale diretto sono infatti responsabili dell’azione multimodale del THC che, agendo su questo circuito neuronale, induce sia catalessi che un effetto anti-nocicettivo (utile in caso di dolore). Il primo effetto dipende dall’interazione del THC con i recettori CB1 mitocondriali, mentre l’effetto anti-nocicettivo è indotto dalla stimolazione dei CB1 di membrana.

Così, agendo su diverse vie di segnalazione subcellulare negli stessi neuroni, i ricercatori sono stati in grado di dissociare l’effetto analgesico dalla catalessi, indotta da un’iniezione acuta di THC o di altri cannabinoidi sintetici.

4. Il THC: le conclusioni

Ogni sostanza farmacologicamente attiva, sia essa naturale o sintetica, induce degli effetti collaterali. Molto spesso è difficile separare gli effetti terapeutici da quelli indesiderati, poiché derivano entrambi dall’interazione di quella sostanza con uno specifico recettore, o comunque sono insiti nel suo meccanismo d’azione. Si pensava che fosse così anche per la Cannabis, anche se una recente ricerca sembra mettere in dubbio questo paradigma. Sembra infatti che l’azione terapeutica e quella indesiderata del principale componente della Cannabis, il THC, dipendano dall’interazione con pool subcellulari differenti di recettori CB1.

” I risultati ottenuti dal seguente studio aggiungono un ulteriore livello di complessità nei meccanismi d’azione fisiologici e farmacologici dei cannabinoidi,” ci dice Luigi Bellocchio, uno degli autori dello studio intervistato in esclusiva da Cannabiscienza, che aggiunge: “Tuttavia, risolvere tale complessità é uno degli obiettivi della ricerca sul sistema endocannabinoide. Infatti, la comprensione dei meccanismi citati in precedenza potrebbe facilitare la dissociazione tra fisiologia e farmacologia (o meglio tra effetti dei cannabinoidi endogeni rispetto alla somministrazione di agonisti) che a mio avviso é alla base di un futuro successo della Cannabis teraputica”.

Ad avvalorare ancor di più la possibilità di separare effetti terapeutici dagli effetti collaterali, un’altro lavoro recentemente pubblicato sul Journal of Medical Chemistry, mostra che composti peptidici analoghi al THC sono in grado di indurre effetti analgesici senza provocare deterioramento cognitivo. ^[2]Maria Gallo, Estefanía Moreno, Sira Defaus, Antonio Ortega-Alvaro.
Orally Active Peptide Vector Allows Using Cannabis to Fight Pain While Avoiding Side Effects.
J Med Chem. 2021 Apr 22.

Questi risultati sono cruciali per una migliore comprensione dei meccanismi d’azione della Cannabis e per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche, basate sui suoi effetti benefici, come ad esempio l’analgesia, evitando i suoi effetti deleteri (per esempio la catalessi).

C’è comunque da fare una piccola distinzione: in alcuni casi, quelli che sono considerati effetti indesiderati nell’uso terapeutico, potrebbero non essere considerati tali da chi utilizza la Cannabis come sostanza da svago.