I flavonoidi nella Cannabis Medica

I flavonoidi sono metaboliti secondari della cannabis che possono modulare gli effetti dei cannabinoidi e apportare benefici medici. I flavonoidi della cannabis sono presenti principalmente nella pianta cruda/fresca e pertanto il metodo di somministrazione ideale per utilizzarne le proprietà benefiche è tramite l’alimentazione.

Indice

• 1. Che cosa sono i flavonoidi?
• 2. Le proprietà terapeutiche dei flavonoidi
• 2.1 Flavonoidi per infiammazioni croniche
• 2.2 Flavonoidi come anti-ossidanti
• 3. Quali flavonoidi sono prodotti dalla Cannabis?
• 3.1 Cos’è il flavonoide “Quercetina”
• 3.2 Cos’è il flavonoide “Campferolo”
• 3.3 Cos’è il flavonoide “Vitexina”
• 3.4 Cos’è il flavonoide “Apigenina”
• 3.5 Cos’è il flavonoide “Canflavina”
• 4. Come beneficiare dei flavonoidi della Cannabis Medica?
• 5. Referenze

1. Che cosa sono i flavonoidi?

Nel mondo vegetale, i metaboliti secondari sono quei composti non direttamente necessari alla crescita e allo sviluppo dell’organismo vegetale, ma essenziali per la sua difesa e per la facilitazione di alcuni processi biologici, come quelli riproduttivi. ⁽¹⁾Josefina I, Verpoorte FÆR.
Secondary metabolism in cannabis.
2008;(March):615–39. I composti fenolici rappresentano uno dei più importanti gruppi di metaboliti secondari del regno vegetale.  A questa classe appartengono tutta una serie di sottogruppi tra cui flavonoidi, stilbeni e lignani. ⁽²⁾ Andre CM, Hausman J, Guerriero G.
Cannabis sativa : The Plant of the Thousand and One Molecules.
2016;7(February):1–17.

I flavonoidi sono fondamentali per la pianta in quanto svolgono un ruolo di protezione contro l’irradiazione ultravioletta ed i patogeni.

I flavonoidi svolgono inoltre l’importante ruolo della produzione di pigmenti, che, attirando insetti e animali, contribuiscono alla riproduzione delle piante e al trasporto dei semi. Il nome flavonoide deriva  infatti dal latino flavus (giallo, biondo) e si riferisce proprio al loro ruolo di pigmenti vegetali. Per esempio, un gruppo di flavonoidi, detti antociani (dal greco anthos = fiore e kyáneos = blu), sono responsabili delle sfumature delle colorazioni blu, viola e rosso -a seconda del pH- di molti vegetali (vedi le colorazioni del ribes,  del cavolo rosso, delle melanzane, delle ciliegie etc).

La produzione e la quantità dei flavonoidi, dipendono dal tipo di pianta e da altre condizioni esterne quali natura del suolo, temperatura e luce. ⁽³⁾Vanhoenacker G, Rompaey P Van, De D, Sandra P.
Chemotaxonomic Features Associated with Flavonoids of Cannabinoid-Free Cannabis ( Cannabis sativa subsp . sativa L .) in Relation to hops ( Humulus Lupulus L .). (December 2014):37–41

2. Le proprietà terapeutiche dei flavonoidi

La ricerca scientifica ha identificato, già da un po’ di tempo ormai, numerosi effetti benefici che i flavonoidi possono esercitare sulla salute dell’uomo. Tra i più studiati -ma non sono gli unici- ricordiamo gli effetti antinfiammatori e antiossidanti.

2.1 Flavonoidi per infiammazioni croniche

L’infiammazione è la prima risposta del corpo ad infezioni, irritazioni e altre lesioni, ed è considerata una risposta immunitaria non-specifica, che si innesca per neutralizzare gli agenti patogeni e per riparare i tessuti danneggiati. 

L’infiammazione è dunque una normale risposta dell’organismo ad un insulto nocivo. Quando però si parla di patologie autoimmuni, come nel morbo di Crohn, artrite reumatoide e asma allergico, questa sfugge al controllo dell’organismo e la risposta infiammatoria si cronicizza. Ciò può avere serie ripercussioni sulla vita delle persone colpite. 

I trattamenti antinfiammatori disponibili, pur funzionando in alcuni casi, hanno effetti collaterali numerosi e gravi, e per questo c’è una costante ricerca di approcci alternativi, soprattutto con sostanze naturali. 

I flavonoidi, in questo contesto, sono stati ampiamente studiati negli ultimi anni e mostrano risultati promettenti. ⁽⁴⁾Gomes A, Fernandes E, Lima JLFC, Mira L, Corvo ML.
Molecular Mechanisms of Anti-Inflammatory Activity Mediated by Flavonoids.
2008;(1):1586–605. 

L’ azione antinfiammatoria di questi composti naturali (fitocomposti) può esplicarsi su diversi target. Il loro più studiato meccanismo d’azione antinfiammatorio, è simile a quello dei più comuni farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come l’aspirina e il ketoprofene e consiste nella modulazione dell’attività degli enzimi ciclo-ossigenasi (COX-1 e COX-2) e lipo-ossigenasi. Questi enzimi hanno la funzione di formare una serie di sostanze, definite prostanoidi, -come le prostaglandine– implicate nel processo infiammatorio. Una minore produzione di prostanoidi riduce l’infiammazione. 

2.2 Flavonoidi come anti-ossidanti

Durante il processo infiammatorio, la condizione di stress ossidativo porta all’attivazione dei fagociti, che migrano verso il sito di infiammazione, portando alla formazione dei radicali liberi dell’ossigeno (reactive oxygen species, ROS) e di altri radicali liberi, molecole molto instabili e altamente reattive che, in caso di infiammazione o infezione, svolgono un ruolo di difesa per l’organismo; tuttavia, un aumento eccessivo della formazione di questi radicali, porta all’esacerbazione del processo infiammatorio. 

Per mantenere l’omeostasi dell’organismo, è importante ci sia un equilibrio tra la produzione di radicali liberi e i livelli di sostanze di difesa antiossidanti. Soprattutto con l’avanzare dell’età, si manifesta una significativa riduzione delle capacità antiossidanti di difesa dell’organismo -così come nel caso di soggetti esposti a radiazioni UV- riduzione che può indurre modificazioni cutanee (invecchiamento precoce, cancro) e alterazioni dello stesso sistema immunitario. Lo squilibrio che si crea a favore dei radicali liberi può portare anche ad un aumento di probabilità di disturbi cardiovascolari.

In questo quadro, i flavonoidi possono essere di aiuto grazie alle loro proprietà antiossidanti e radical scavenger (neutralizzatori di radicali liberi). Infatti, grazie alla loro particolare struttura chimica, queste sostanze sono in grado di chelare i radicali liberi, riducendo così il danno ossidativo cellulare. L’azione antiradicalica sembra inoltre coadiuvare l’azione antinfiammatoria dei flavonoidi.

3. Quali flavonoidi sono prodotti dalla Cannabis?

Anche la Cannabis, come molte altre piante, contiene buone quantità di flavonoidi; ad oggi, oltre 20 flavonoidi sono stati identificati nella Cannabis.

Questi composti si concentrano principalmente nei fiori, nelle foglie e nello stelo. Essi rappresentano circa circa il 2,5% del peso secco di fiori e foglie, mentre sono quasi inesistenti nei semi e nelle radici. ⁽⁵⁾ Choi YH, Hazekamp A, Peltenburg-looman AMG, Frédérich M, Erkelens C, Lefeber AWM, et al.
NMR Assignments of the Major Cannabinoids and Cannabiflavonoids Isolated from Flowers of Cannabis sativa.
2004;354(October 2003):345–54 

I flavonoidi presenti nella  Cannabis, oltre contribuire al suo tipico odore, esplicano effetti benefici, -non solo per la pianta stessa ma anche per l’uomo- molti dei quali condivisi con cannabinoidi e terpeni, partecipando anch’essi all’effetto “entourage” del fitocomplesso della Cannabis. ⁽⁶⁾Do JMM, Russo EB, Russo EB. Cannabis and Cannabis Extracts : Greater Than the Sum of Their Parts ? 2016;9775(September)

I principali flavonoidi presenti nella Cannabis sono: quercetina, campferolo, vitexina,  apigenina, luteolina  e canflavine. ⁽⁷⁾Brenneisen R.
Chemistry and Analysis of Phytocannabinoids and Other Cannabis Constituents.
(7):17–49

3.1 Cos’è il flavonoide “Quercetina”

La quercetina, presente in numerose piante come la quercia, da cui prende il nome, è un composto dotato di una forte attività antiossidante. ⁽⁸⁾Antioxidant Activities of Quercetin and Its Complexes for Medicinal Application
Dong Xu, Meng-Jiao Hu, Yan-Qiu Wang, Yuan-Lu Cui.
Molecules. 2019 Mar; 24(6): 1123 La quercetina, come molti flavonoidi, è in grado di rallentare la proliferazione di numerosi tipi di cellule cancerogene ⁽⁹⁾Flavonoids, Breast Cancer Chemopreventive and/or Chemotherapeutic Agents.
Magne Nde CB et al. Curr Med Chem. (2015) Inoltre, data la sua capacità di inibire la formazione di prostaglandine, la quercetina può esercitare anche una buona attività antinfiammatoria. ⁽¹⁰⁾Lichota A, Gwozdzinski L, Gwozdzinski K.
Therapeutic potential of natural compounds in inflammation and chronic venous insufficiency.
Eur J Med Chem. 2019 Aug 15;176:68-91 ⁽¹¹⁾Braemer R, Tsoutsias Y, Hurabielle M, Paris M.
Biotransformations of Quercetin and Apigenin by a Cell Suspension Culture of Cannabis sativa.
1986;1986–7. 

3.2 Cos’è il flavonoide “Campferolo”

Il campferolo è un flavonoide dotato di proprietà antivirali, antiossidanti e anticancerogene e sembra che, se assunto regolarmente con la dieta, possa prevenire lo sviluppo di alcune malattie coronariche. ⁽¹²⁾Kaempferol: A Key Emphasis to Its Anticancer Potential.
Imran M et al. Molecules. (2019 ; ⁽¹³⁾Kaempferol-induces vasorelaxation via endothelium-independent pathways in rat isolated pulmonary artery.
Mahobiya A et al. Pharmacol Rep. (2018) Il campferolo è anche un buon antidepressivo naturale ed è stato ipotizzato che, nell’esplicare questa azione, esso agisca in maniera sinergica con i cannabinoidi. ⁽¹⁴⁾Inhibition of fatty acid amide hydrolase by kaempferol and related naturally occurring flavonoids.
Br J Pharmacol. 2008 Sep;155(2):244-52.

3.3 Cos’è il flavonoide “Vitexina”

La vitexina è un componente attivo di molte medicazioni nella medicina tradizionale cinese. Vari studi hanno dimostrato che questo fitocomposto è in grado di esercitare numerose attività benefiche per la salute, come effetti antiossidanti, anticancro, antinfiammatori, antiperalgesici e neuroprotettivi. ⁽¹⁵⁾A review on the pharmacological effects of vitexin and isovitexin.
Fitoterapia. 2016 Dec;115:74-85. Questo composto è anche in grado di inibire l’azione della tiroide perossidasi, con diminuzione della produzione di ormoni tiroidei.

La vitexina, inoltre, possiede anche una promettente attività antiasmatica. ⁽¹⁶⁾Vitexin inhibits inflammation in murine ovalbumin-induced allergic asthma.
Venturini CL et al. Biomed Pharmacother. (2018

3.4 Cos’è il flavonoide “Apigenina”

L’apigenina è un flavonoide presente in alte concentrazioni in molte piante -come ad esempio nella camomilla- e possiede proprietà molto interessanti per l’uomo, in quanto può produrre effetti antiossidanti, antinfiammatori e ansiolitici. Inoltre, l’apigenina, come altri flavonoidi, può inibire la crescita di alcune cellule tumorali. Infatti, questo fitocomposto è in grado di legarsi a dei recettori ormonali, come il recettore degli estrogeni, impedendo l’accumulo di  ormoni e rallentando così la proliferazione delle cellule del cancro al seno. ⁽¹⁷⁾Scherbakov AM,  Andreeva OE.
Apigenin Inhibits Growth of Breast Cancer Cells: The Role of ERα and HER2/neu.
Acta Naturae. 2015 Jul-Sep; 7(3): 133–139

Una trasformazione biochimica tramite l’enzima flavonoid 3′ hydroxylase (F3′H) ossida l’apigenina formando luteolina, un altro flavonoide presente nei fiori e nelle foglie delle piante di Cannabis (oltre che nei broccoli, camomilla o nel prezzemolo), in grado di modulare l’attività di alcuni enzimi coinvolti in patologie tumorali. La luteolina è presumibilmente il precursore biochimico delle canflavine.

3.5 Cos’è il flavonoide “Canflavina”

A differenza dei precedenti, le canflavine A, B e C sono flavonoidi prodotti unicamente dalle piante di Cannabis. Unici risultano anche una classe di lignani, tra cui le Cannabisine A, B, C, D, E, F. ⁽¹⁸⁾M.L. Barrett AMS; E.
Cannflavin A and B, prenylated flavones from Cannabis sativa L.
M.L. 1986;42:7–8.

Le canflavine furono isolate per la prima volta dalla pianta di Cannabis nel 1985, ad opera di un team di ricercatori londinesi. ⁽¹⁹⁾Isolation from Cannabis sativa L. of cannflavin–a novel inhibitor of prostaglandin production.
Barrett ML, Gordon D, Evans FJ.
Biochem Pharmacol. 1985 Jun 1;34(11):2019-24

Le più importanti e studiate sono le canflavine A e B, le quali, sin dalla loro identificazione, hanno mostrato una potente azione antinfiammatoria -addirittura 30 volte più potente dell’aspirina- riuscendo ad agire su alcuni enzimi della cascata infiammatoria come le COX, ma più in particolare sulla 5-lipossigenasi e sulla prostaglandina E2 sintasi portando ad una diminuzione della produzione della prostaglandina E2 (PGE2), una molecola pro-infiammatoria molto presente negli stati patologici delle malattie autoimmuni.

Questa attività anti-infiammatoria era stata assegnata all’inizio alla molecola di tetraidrocannabinolo (THC), ma in un secondo momento si è constatato che estratti di Cannabis privi di cannabinoidi esplicavano una migliore azione inibente la PGE2 rispetto al THC, sottolineando le potenzialità di queste molecole. ⁽²⁰⁾Oliver Werz, Julia Seegers , Anja Maria Schaible , Christina Weinigel , Dagmar Barz AK, Gianna Allegrone, Federica Pollastro , Lorenzo Zampieri d , Gianpaolo Grassi e , Giovanni Appendino.
Cannflavins from hemp sprouts, a novel cannabinoid-free hemp food product, target microsomal prostaglandin E 2 synthase-1 and 5-lipoxygenase. Elsevier [Internet]. Elsevier Ltd.; 2014;2(3):53–60.

La selettività verso questi target da parte delle canflavine potrebbe evolversi in una nuova strategia per contrastare l’infiammazione con maggiore efficacia e minori effetti avversi rispetto ad alcuni farmaci tradizionali. Inoltre, poiché anche alcuni cannabinoidi e terpeni sono dotati di attività antinfiammatoria, è facile immaginare un sinergismo d’azione tra questi componenti.

4. Come beneficiare dei flavonoidi della Cannabis Medica?

Spesso, quando si identificano sostanze dotate di attività terapeutica in una pianta, si tende a non considerare più la pianta in toto, ma a concentrarsi solo sulla sostanza identificata, proponendone l’estrazione, l’isolamento o anche la sintesi chimica. Tuttavia, per beneficiare delle proprietà della Cannabis, data la presenza di numerose sostanze dotte di attività terapeutica come i cannabinoidi, i terpeni e gli stessi flavonoidi, sarebbe opportuno considerare la pianta nel suo complesso (fitocomplesso). ⁽²¹⁾Elsohly MA, Slade D.
Chemical constituents of marijuana : The complex mixture of natural cannabinoids.
2005;78:539–48. 

 La componente flavonoidica della Cannabis mostra promettenti azioni in grado di migliorare la salute umana. Oltre alle attività evidenziate in questo articolo, molti flavonoidi sono in grado di agire a livello dei citocromi -enzimi in grado di detossificare l’organismo e coinvolti nel metabolismo e nell’eliminazione di molti farmaci e sostanze esogene- modulando l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione del THC dall’organismo. ⁽²²⁾Radwan MM, Elsohly MA, Slade D, Ahmed SA, Wilson L, El-alfy AT, et al. Phytochemistry
Non-cannabinoid constituents from a high potency Cannabis sativa variety.
Phytochemistry [Internet]. Elsevier Ltd; 2008;69(14):2627–33.

Ma quale parte della pianta si deve considerare se si vuole beneficiare soprattutto della componente flavonoidica?

Come già sottolineato in precedenza, a differenza dei cannabinoidi presenti principalmente nei fiori, i flavonoidi sono stati trovati nei fiori, nelle foglie e nel fusto, mentre le canflavine, in alcune varietà, oltre ad essere presenti in queste parti, vengono prodotte dalla pianta durante la formazione del germoglio, dunque prima della formazione dei cannabinoidi (assenti nella fase di germinazione). ⁽²³⁾ Flavonoid PA, Ross SA, Elsohly MA, Sultana GNN, Mehmedic Z, Hossain CF, et al.
Flavonoid Glycosides and Cannabinoids from the Pollen of Cannabis sativa L .
2005;48(June 2004):45–8.  ⁽²⁴⁾ Guo T, Zhang J, Zhang H, Liu Q, Zhao Y, Bai L, et al.
Bioactive spirans and other constituents from the leaves of Cannabis sativa f . sativa.
J Asian Nat Prod Res [Internet]. Taylor & Francis; 2016;6020(November):1–10. La quantità di  flavonoidi presenti nella Cannabis dipendono dalla varietà e dalle condizioni di coltivazione. Alcuni composti flavonoidici presentano il problema della scarsa biodisponibilità, in quanto non vengono ben assorbiti dall’intestino, limitando così la loro azione terapeutica. ⁽²⁵⁾Thilakarathna SH, Rupasinghe HPV.
Flavonoid Bioavailability and Attempts for Bioavailability Enhancement. 2013;3367–87

Per tale motivo bisogna valutare la modalità di assunzione e le caratteristiche del prodotto.

Oltre alla somministrazione alimentare, uno dei metodi preferibili è l’infusione, in quanto la maggior parte dei flavonoidi ha una buona idrosolubilità.

Nel caso si prediliga l’assunzione orale di estratti, la modalità preferibile è l’estrazione con acqua ed etanolo. Tuttavia, essendo una classe molto varia di composti, con un range abbastanza variabile di solubilità, si possono utilizzare estratti ottenuti variando di volta in volta le percentuali di acqua ed etanolo utilizzate (di solito si va dal 30% all’80% di etanolo), in modo da ottenere il giusto equilibrio tra cannabinoidi, terpeni e flavonoidi. ⁽²⁶⁾Peschel W.
Quality Control of Traditional Cannabis Tinctures : Pattern , Markers , and Stability. 2016;567–84 ⁽²⁷⁾Russo EB. Correspondence
Taming THC: potential entourage effects. 2011