Il CBDQ: Cannabidiolchinone e derivati chinonici della Cannabis

1. La Cannabis e i colori

Sicuramente il verde è il colore della Cannabis sativa. Foglie, fiori e rami, ma anche tutta l’iconografia associata alla pianta ha il verde e le sue sfumature come colore portante.
Ci sono anche altri colori che possono essere associati alla Cannabis e, anzi, lo sviluppo di colorazioni differenti, a seconda dei reagenti utilizzati, ha avuto un ruolo significativo nei primi studi sulla Cannabis e sui cannabinoidi.

I primi fitocannabinoidi sono stati infatti purificati da un olio di Cannabis con un’intensa colorazione rossa, ottenuto per distillazione sotto-vuoto di estratti di Cannabis. Il rosso è anche il colore che si ottiene trattando la fibra di canapa o l’hashish con una soluzione di idrossido di potassio (KOH) in alcol.

In queste condizioni lo sviluppo del colore è specifico per la Cannabis e per i prodotti derivati dalla Cannabis, e la reazione è utilizzata come metodo rapido per la loro identificazione in ambito forense.
Si tratta del Beam test, un saggio che nasce circa cento anni fa ed è ancora utilizzato dalle Forze dell’Ordine che identifica la Cannabis, qualunque tipo, ma non è specifica e non discrimina la varietà stupefacente ad alto contenuto di tetraidrocannabinolo (THC).
Infatti il THC non reagisce al Beam test, ma gli altri cannabinoidi sì ed in particolare il cannabidiolo (CBD) forma un idrochinolo: il Cannabidiolchinone (CBDQ) molecola intensamente colorata di rosso.

La Dr. Federica Pollastro ha approfondito questa tematica nella lezione “Metodiche Analitiche” del corso CM per Farmacia e Industria.

2. Che cos’è il CBDQ

Il CBDQ è una molecola poco stabile e citotossica. L’ossidazione del CBD a CBDQ può causare delle disfunzioni ai danni del citocromo P-450, uno dei principali addetti alla detossificazione dell’organismo. Se il CBD viene conservato per lungo tempo, può convertirsi in CBDQ a causa di processi ossidativi aerobici. Per questo, l’identificazione del CBDQ è importante nel controllo di qualità del CBD.
Il CBDQ può essere prodotto per via sintetica sfruttando il procedimento del Beam Test, ma questa è una tecnica datata che non produce una resa stabile.
Uno studio completo sui meccanismi di ossidazione del CBD a CBDQ, in varie condizioni sperimentali, è stato condotto grazie ad una collaborazione tra l’Università del Piemonte Orientale, la Federico II di Napoli e l’Università di Cordoba.
Lo studio, dal titolo “The Oxidation of Phytocannabinoids to Cannabinoquinoids” (l’ossidazione dei fitocannabinoidi a cannabinochinoidi) è stato pubblicato sulla rivista Journal of Natural Products.

Tra gli autori la Professoressa Federica Pollastro, docente presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco di Novara, dove si occupa di sostanze naturali e già collaboratrice di Cannabiscienza in qualità di docente, nei nostri corsi di formazione online. Il team di ricercatori, partendo dalla reazione di ossidazione del CBD a CBDQ del Beam Test, ha esplorato vari metodi per implementare questa trasformazione.

Sono state utilizzate diverse modalità di reazione, come:

• l’ossidazione aerobica catalizzata da basi
• l’ossidazione con metalli
• l’ossidazione con reagenti a base di derivati ipervalenti dello iodio

I risultati migliori si sono ottenuti utilizzando questi ultimi, ovvero reattivi a base di derivati ipervalenti dello iodio, come il SIBX.

Con questo reagente è stato possibile ossidare oltre al CBD anche altri fitocannabinoidi normalmente non ossidabili con i reagenti utilizzati per il Beam Test, come il Cannabigerolo (CBG), il Cannabicromene (CBC) e il Cannabinolo (CBN).

3. Dove agisce il CBDQ

I ricercatori si sono concentrati anche sul possibile bersaglio biologico del CBDQ, partendo dai dati sul CBD.
Il CBD agisce a livello dei recettori gamma attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-γ). I PPAR-γ sono dei recettori intracellulari che regolano il deposito degli acidi grassi e il metabolismo del glucosio. Sono coinvolti nella patogenesi di diverse malattie, come l’obesità, il diabete, l’arterosclerosi e il cancro. Per approfondire la conoscenza di questi recettori ti invitiamo a seguire la lezione “Altri recettori” del corso “Sistema Endocannabinoide” tenuta dalla Dr.ssa Viola Brugnatelli.

Data l’elevata omologia strutturale, gli autori dello studio hanno testato l’attività del CBDQ sui PPAR-γ notando che tutti i prodotti di ossidazione, compreso il CBDQ, sono molto più attivi e quindi più tossici, rispetto alla loro forma nativa. Tuttavia, se fatti reagire successivamente con ammine, la tossicità è persa e varia il bersaglio biologico con promettenti attività farmacologiche.

4. Conclusioni

Con questo studio gli autori hanno sviluppato un metodo di sintesi, riproducibile e scalabile, di cannabinochinoidi. Tra questi, di particolare rilevanza è il CBDQ, molecola utilizzata per l’identificazione legale della Cannabis Sativa. Secondo la Professoressa Pollastro, che gestisce anche PlantaChem, uno spin-off presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco a Novara:

“l’ottenimento dei derivati chinolici è stato importante soprattutto in un ambito di ricerca che ha come protagonista la cura di malattie autoimmuni, ma ancora più importante è stato assicurarsi di ridurre ed eliminare uno dei più gravosi effetti collaterali dei chinoli, l’attività sul recettore PPAR-γ. Questo è stato possibile grazie ad un successivo step sintetico e cioè i derivati ammidici dei chinoli tra cui il derivato del CBD VCE-004.8, attivo contro la sclerodermia.”

Grazie a questo lavoro sarà più facile ottenere il CBDQ. Data la sua elevata omologia strutturale con il CBD, si potrà disporre di uno strumento in più per analizzare in maniera più precisa le modalità di legame del CBD con le apoproteine del citocromo P450, i suoi effetti sulla funzionalità epatica e le molteplici possibilità per ottenere derivati con minori effetti collaterali ed una specificità farmacologica.

5. Referenze

• Diego Caprioglio, Daiana Mattoteia, Federica Pollastro, Roberto Negri, Annalisa Lopatriello, Giuseppina Chianese, Alberto Minassi, Juan A. Collado, Eduardo Munoz, Orazio Taglialatela-Scafati, Giovanni Appendino. The Oxidation of Phytocannabinoids to Cannabinoquinoids. J. Nat. Prod. 2020, 83, 5, 1711–1715