Quali patologie traggono beneficio dalla Cannabis Medica?

Alcune condizioni sono rimborsate dal Sistema Sanitario Regionale. Per tutte le altre ai medici è richiesto di prendere una decisione in base alle evidenze scientifiche pubblicate al riguardo. L’obiettivo di questo articolo è fare chiarezza su queste tematiche.

Indice

• 1. Utilizzi clinici della CM: le raccomandazioni del Ministero della Salute
• 2. Quando la Cannabis terapeutica è rimborsabile?
• 2.1 Sclerosi Multipla, lesioni del midollo spinale (Dolore e Spasticità muscolare)
• 2.2 Dolore cronico, neurogeno (fibromialgia o altre patologie in cui il trattamento con antinfiammatori non steroidei o con farmaci cortisonici o oppioidi si sia rivelato inefficace)
• 2.3 Nausea e vomito (effetto anticinetosico ed antiemetico della chemioterapia, radioterapia, terapie per HIV)
• 2.4 Appetito e regolazione del peso (stimolante dell’appetito nella cachessia, anoressia, perdita dell’appetito in pazienti oncologici o affetti da AIDS e nell’anoressia nervosa)
• 2.5 Pressione intraoculare (effetto ipotensivo nel glaucoma)
• 2.6 Movimenti involontari del corpo e facciali (nella sindrome di Gilles de la Tourette)
• 3. CM nelle Regioni Italiane
• 4. Cannabis & patologie neurodegenerative
• 5. Cannabis ed epilessia
• 6. Cannabis & patologie degli occhi
• 7. Cannabis nella dermatologia
• 8. Cannabis & patologie cardiovascolari
• 9. Cannabis & patologie metaboliche
• 10. Cannabis & patologie gastroinfiammatorie
• 11. Cannabis & pazienti di cancro
• 12. Cannabis & patologie delle ossa
• 13. Cannabis & disturbi del sonno
• 14. Pazienti psichiatrici: i pro e i contro della terapia a base di CM
• 14.1 I contro
• 14.1.1 Schizofrenia
• 14.1.2 Ansia e depressione
• 14.2 I pro
• 14.2.1 Ansia & Disturbo da Stress Post Traumatico
• 14.2.2 CBD & psicosi
• 15. Una nota finale..
• 16. Referenze

1. Utilizzi clinici della CM: le raccomandazioni del Ministero della Salute

Il Ministero riferisce che “l’uso medico della Cannabis non può essere considerato una terapia propriamente detta, bensì un trattamento sintomatico”.

Se si parla di Cannabis a pagamento, la Cannabis medicinale (CM) è prescrivibile per qualsiasi patologia per la quale esista un minimo di letteratura scientifica accreditata.

2. Quando la Cannabis terapeutica è rimborsabile?

Se si parla di Cannabis a carico del Sistema Sanitario Regionale (SSR), la risposta è “per le sole indicazioni terapeutiche che la Regione ha accreditato come riconosciute”.  Attualmente gli utilizzi (diverso da indicazioni terapeutiche) riconosciuti dal DM 9/11/2015 per la prescrizione gratuita a carico del SSR sono:
Sclerosi Multipla, dolore oncologico e cronico, cachessia (in anoressia, HIV, chemioterapia), vomito e inappetenza da chemioterapici, glaucoma, Sindrome di Tourette.
L’uso medico della Cannabis nelle condizioni sopracitate è raccomandato esclusivamente qualora “I trattamenti standard non abbiano prodotto gli effetti desiderati, o abbiano provocato effetti secondari non tollerabili, o necessitano di incrementi posologici che potrebbero determinare la comparsa di effetti collaterali.”

I sintomi per i quali il Ministero riporta l’utilizzo della CM sono:

2.1 Sclerosi Multipla, lesioni del midollo spinale (Dolore e Spasticità muscolare)

Come dimostrato da numerose evidenze cliniche, i cannabinoidi possono aiutare a gestire i principali sintomi della Sclerosi Multipla. ⁽¹⁾Pertwee, R. G., Pryce, G., & Baker, D. (2014).
Cannabis and Multiple Sclerosis. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.
In particolare, la CM è efficace nel trattare l’incontinenza della vescica, la rigidità muscolare, la spasticità, il dolore cronico e neuropatico e qualità del sonno. ⁽²⁾Freeman, R. M., Adekanmi, O., Waterfield, M. R., Waterfield, A. E., Wright, D., & Zajicek, J. (2006).
The effect of cannabis on urge incontinence in patients with multiple sclerosis: a multicentre, randomised placebo-controlled trial (CAMS-LUTS).
International Urogynecology Journal, 17(6), 636-641. doi:10.1007/s00192-006-0086-x ; ⁽³⁾Wade, D. T., Makela, P., Robson, P., House, H., & Bateman, C. (2004).
Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients.
Multiple Sclerosis Journal, 10(4), 434-441. doi:10.1191/1352458504ms1082oa ; ⁽⁴⁾Zajicek, J., Fox, P., Sanders, H., Wright, D., Vickery, J., Nunn, A., & Thompson, A. (2003).
Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial.
The Lancet, 362(9395), 1517-1526. doi:10.1016/s0140-6736(03)14738-1

2.2 Dolore cronico, neurogeno (fibromialgia o altre patologie in cui il trattamento con antinfiammatori non steroidei o con farmaci cortisonici o oppioidi si sia rivelato inefficace)

La Cannabis è stata utilizzata per trattare il dolore cronico per migliaia di anni. ⁽⁵⁾Burns, T. L., & Ineck, J. R. (2006).
Cannabinoid Analgesia as a Potential New Therapeutic Option in the Treatment of Chronic Pain.
Annals of Pharmacotherapy, 40(2), 251-260. doi:10.1345/aph.1g217 Le evidenze precliniche ottenute da modelli ben caratterizzati di animali con dolore patologico refrattario indicano che uno degli utilizzi terapeutici più promettenti dei fitocannabinoidi è quello di anti-dolorifici. ⁽⁶⁾Pertwee, R. G., Costa, B., & Comelli, F. (2014).
Pain, In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.
Fino ad ora il beneficio terapeutico della Cannabis medica è principalmente stato osservato negli studi sul dolore neuropatico.
Il dolore neuropatico è comune, difficile da trattare e ha opzioni limitate di terapia. Di conseguenza, anche effetti modesti possono essere importanti per i pazienti.
Il tetraidrocannabinolo (THC) è in grado di alleviare la neuropatia diabetica ⁽⁷⁾Williams, J., Haller, V. L., Stevens, D. L., & Welch, S. P. (2008).
Decreased basal endogenous opioid levels in diabetic rodents: Effects on morphine and delta-9-tetrahydrocannabinoid-induced antinociception.
European Journal of Pharmacology, 584(1), 78-86. doi:10.1016/j.ejphar.2007.12.035 , mentre il cannabidiolo (CBD) previene l’insorgere di neuropatie periferiche in pazienti diabetici. ⁽⁸⁾Toth, C. C., Jedrzejewski, N. M., Ellis, C. L., & Frey, W. H. (2010).
Cannabinoid-Mediated Modulation of Neuropathic Pain and Microglial Accumulation in a Model of Murine Type I Diabetic Peripheral Neuropathic Pain.
Molecular Pain, 6, 1744-8069-6-16. doi:10.1186/1744-8069-6-16

Gli studi sulle preferenze dei pazienti indicano che gli effetti collaterali dei cannabinoidi sono meglio tollerati dei medicinali a base di oppioidi. Inoltre, molta ricerca dimostra che anche basse dosi di THC possono aumentare gli effetti analgesici della morfina e della codeina. Una terapia combinata di oppioidi e cannabinoidi produce effetti antidolorifici a lungo termine, sia in modelli di dolore acuto che cronico, in dosaggi bassi abbastanza da essere privi di sostanziali effetti collaterali ed evitando così di indurre quei cambiamenti biochimici neuronali tali da portare poi alla tolleranza. ⁽⁹⁾Welch, S. P., & Stevens, D. L. (1992).
Antinociceptive activity of intrathecally administered cannabinoids alone, and in combination with morphine, in mice.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262(1), 10-18. ; ⁽¹⁰⁾Welch, S. P., Thomas, C., & Patrick, G. S. (1995).
Modulation of cannabinoid-induced antinociception after intracerebroventricular versus intrathecal administration to mice: possible mechanisms for interaction with morphine.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 272(1), 310-321. ; ⁽¹¹⁾Cichewicz, D. L. (2003).
Modulation of Oral Morphine Antinociceptive Tolerance and Naloxone-Precipitated Withdrawal Signs by Oral Delta9-Tetrahydrocannabinol.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(3), 812-817. doi:10.1124/jpet.102.046870 ; ⁽¹²⁾Cichewicz, D. L., & McCarthy, E. A. (2003).
Antinociceptive synergy between delta(9)-tetrahydrocannabinol and opioids after oral administration.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 304(3), 1010-1015.

In contrasto, gli studi che misurano gli effetti del CBD isolato nel dolore acuto (post-operatorio per esempio) non dimostrano effetti benefici. ⁽¹³⁾Sanders, J., Jackson, D. M., & Starmer, G. A. (1979).
Interactions among the cannabinoids in the antagonism of the abdominal constriction response in the mouse.
PsychoPharmacology (Berlin), 61(3), 281-285. ; ⁽¹⁴⁾Sofia, R. D., Vassar, H. B., & Knobloch, L. C. (1975).
Comparative analgesic activity of various naturally occurring cannabinoids in mice and rats.
Psychopharmacologia, 40(4), 285-295. doi:10.1007/bf00421466 Il CBD risulta infatti non efficace contro il dolore acuto ma è effettivo contro il dolore patologico (come quello neuropatico). Il CBD ha una potente attività analgesica contro le condizioni infiammatorie ⁽¹⁵⁾Costa, B., Colleoni, M., Conti, S., Parolaro, D., Franke, C., Trovato, A. E., & Giagnoni, G. (2004).
Oral anti-inflammatory activity of cannabidiol, a non-psychoactive constituent of cannabis, in acute carrageenan-induced inflammation in the rat paw.
Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 369(3), 294-299. doi:10.1007/s00210-004-0871-3, e può essere utilizzato in medicina per trattare il dolore cronico infiammatorio e neuropatico. ⁽¹⁶⁾Costa, B., Trovato, A. E., Comelli, F., Giagnoni, G., & Colleoni, M. (2007).
The non-psychoactive cannabis constituent cannabidiol is an orally effective therapeutic agent in rat chronic inflammatory and neuropathic pain.
European Journal of Pharmacology, 556(1-3), 75-83. doi:10.1016/j.ejphar.2006.11.006

Il Cannabigerolo (CBG) è un cannabinoide minore con proprietà analgesiche contro il dolore infiammatorio; agisce aumentando il tono endocannabinoide (diminuendo la ricaptazione dell’Anandamide, quindi permettendo a questo endocannabinoide di agire più a lungo) e di aumentare in maniera sinergica gli effetti antidolorifici del THC. ⁽¹⁷⁾Ligresti, A. (2006).
Antitumor Activity of Plant Cannabinoids with Emphasis on the Effect of Cannabidiol on Human Breast Carcinoma.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 318(3), 1375-1387. doi:10.1124/jpet.106.105247 ; ⁽¹⁸⁾Pertwee, R. G. (2009).
Emerging strategies for exploiting cannabinoid receptor agonists as medicines.
British Journal of Pharmacology, 156(3), 397-411. doi:10.1111/j.1476-5381.2008.00048.x

Queste proprietà sono riscontrate anche nel Cannabicromene (CBC), che similmente potenzia gli effetti antidolorifici del THC e blocca in maniera potente la ricaptazione dell’Anandamide. ⁽¹⁹⁾Davis, W. G., & Hatoum, N. S. (1983).
Neurobehavioral actions of cannabichromene and interactions with Δ9-tetrahydrocannabinol.
General Pharmacology: The Vascular System, 14(2), 247-252. doi:10.1016/0306-3623(83)90004-6 ; ⁽²⁰⁾De Petrocellis, L., Ligresti, A., Moriello, A. S., Allarà, M., Bisogno, T., Petrosino, S., … Di Marzo, V. (2011).
Effects of cannabinoids and cannabinoid-enrichedCannabisextracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes.
British Journal of Pharmacology, 163(7), 1479-1494.

2.3 Nausea e vomito (effetto anticinetosico ed antiemetico della chemioterapia, radioterapia, terapie per HIV)

Tra i primi benefici medicinali riconosciuti della Cannabis si riscontra l’utilità nel contrastare nausea e vomito. ⁽²¹⁾Pertwee, R. G. (2014).
Effect of phytocannabinoids on nausea and vomiting. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.
Il THC agisce con efficacia contro la nausea ed il vomito di pazienti sottoposti a chemioterapici.
Il CBD invece produce effetti bifasici (quando in forma isolata): a bassi dosaggi sopprime il riflesso del vomito indotto dai chemioterapici e radioterapia, ma ad alti dosaggi non apporta effetti benefici e può aggravare la condizione. ⁽²²⁾Cotter, J. (2009).
Efficacy of Crude Marijuana and Synthetic Delta-9-Tetrahydrocannabinol as Treatment for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Systematic Literature Review.
Oncology Nursing Forum, 36(3), 345-352. doi:10.1188/09.onf.345-352 ; ⁽²³⁾Rock, E. M., Goodwin, J. M., Limebeer, C. L., Breuer, A., Pertwee, R. G., Mechoulam, R., & Parker, L. A. (2011).
Interaction between non-psychotropic cannabinoids in marihuana: effect of cannabigerol (CBG) on the anti-nausea or anti-emetic effects of cannabidiol (CBD) in rats and shrews.
Psychopharmacology, 215(3), 505-512. doi:10.1007/s00213-010-2157-4 ; ⁽²⁴⁾Darmani, N. A., Janoyan, J. J., Crim, J., & Ramirez, J. (2007).
Receptor mechanism and antiemetic activity of structurally‐diverse cannabinoids against radiation‐induced emesis in the least shrew.
European Journal of Pharmacology, 563(1-3), 187-196. doi:10.1016/j.ejphar.2007.01.093

Quando testati in formulazione combinata, il THC e il CBD (ad es. nella miscela spray Sativex), riducono l’incidenza di nausea e vomito in pazienti sottoposti a chemioterapia rispetto a coloro che hanno utilizzato un placebo (come dimostrato da uno studio clinico condotto in doppio cieco). ⁽²⁵⁾Duran, M., Pérez, E., Abanades, S., Vidal, X., Saura, C., Majem, M., … Capellà, D. (2010).
Preliminary efficacy and safety of an oromucosal standardized cannabis extract in chemotherapy-induced nausea and vomiting.
British Journal of Clinical Pharmacology, 70(5), 656-663.

Altri fitocannabinoidi non psicotropi come il CBDA, THCA, THCV, CBDV e CBG risultano inoltre altamente efficaci nel produrre simili effetti antiemetici. ⁽²⁶⁾Pertwee, R. G. (2014).
Effect of phytocannabinoids on nausea and vomiting. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.

2.4 Appetito e regolazione del peso (stimolante dell’appetito nella cachessia, anoressia, perdita dell’appetito in pazienti oncologici o affetti da AIDS e nell’anoressia nervosa)

La capacità dei preparati a base di Cannabis di stimolare l’appetito, soprattutto di cibi palatabili, è stata documentata fin dal lontano 300 AC. ⁽²⁷⁾Abel EL (1975)
Cannabis: effects on hunger and thirst.
Behavioral Biology 15, 255–281.

L’azione iperfagica del THC (e del suo prodotto di degradazione Cannabinolo o CBN) è mediata dalla stimolazione dei recettori cannabinoidi CB1, che promuovono l’assimilazione calorica amplificando il piacere del cibo, e si palesa nella diminuzione del tempo di intervallo per iniziare un nuovo pasto. ⁽²⁸⁾Pertwee, R. G., Cristino, L., & Di Marzo, V. (2014).
Established and Emerging Concepts of Cannabinoid Action on Food Intake and their Potential Application to the Treatment of Anorexia and Cachexia In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.

In altre parole, i fitocannabinoidi, stimolando i recettori cannabinoidi CB1 vanno a generare una serie di cambiamenti biochimici all’interno dei nostri corpi che ci portano a ricordare quanto stiamo bene quando mangiamo e, quindi, quanto sarebbe interessante non aspettare fino al prossimo pasto, e fare uno snack prima.

La stimolazione dell’appetito per fini terapeutici utilizzando THC e Cannabis è stata studiata per molti decenni, soprattutto in relazione alla cachessia associata al cancro, alla sindrome immunodeficiente acquisita (AIDS) e all’anoressia nervosa.

Cachessia è un termine che deriva dal Greco “kakos” (male) e “hexis” (condizione), e descrive la perdita progressiva di tessuto adiposo e massa corporale in seguito a numerose patologie croniche debilitanti. ⁽²⁹⁾Pertwee, R. G., Cristino, L., & Di Marzo, V. (2014).
Established and Emerging Concepts of Cannabinoid Action on Food Intake and their Potential Application to the Treatment of Anorexia and Cachexia In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.
L’anoressia è invece la perdita del desiderio di alimentarsi nonostante una deprivazione calorica, e, a differenza dall’anoressia nervosa, è frequentemente osservata con pazienti di malattie croniche in stati avanzati.

E’ anche possibile che i pazienti possano perdere il piacere o l’interesse per il cibo a causa di cambiamenti nella percezione del sapore generato dalla chemioterapia, o tramite l’acquisizione di avversioni a gusti in seguito a nausea o vomito accompagnato da una serie di trattamenti radicali. ⁽³⁰⁾Wickham RS, Rehwaldt M, Kefer C, Shott S, Abbas K, Glynn-Tucker E, Potter C, Blendowski C.
Taste changes experienced by patients receiving chemotherapy.
InOncology nursing forum 1999 May (Vol. 26, No. 4, pp. 697-706). ; ⁽³¹⁾Walsh, D., Donnelly, S., & Rybicki, L. (2000).
The symptoms of advanced cancer: relationship to age, gender, and performance status in 1,000 patients.
Supportive Care in Cancer, 8(3), 175-179. doi:10.1007/s005200050281
La debilitazione negli anziani è accompagnata da una diminuzione della percezione del sapore e dell’odorato.

Le preparazioni a base di cannabinoidi stimolano l’appetito aumentando l’attrattiva verso il piacere del cibo, o riducendo gli effetti negativi sulle abitudini alimentari causati da altri interventi terapeutici. ⁽³²⁾Pertwee, R. G., Cristino, L., & Di Marzo, V. (2014).
Established and Emerging Concepts of Cannabinoid Action on Food Intake and their Potential Application to the Treatment of Anorexia and Cachexia.
In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee. New York: Oxford University Press.

Il THCV e il CBD, al contrario, avendo un effetto opposto sui recettori CB1, diminuiscono il consumo di cibo.
Per trattare la cachessia o l’anoressia i preparati che contengono sia CBD che THC, dovrebbero quindi mantenere una proporzione maggiore di THC per permettere l’attivazione dei recettori CB1 (e non 1:1, come Sativex).
Nel caso dell’anoressia nervosa si ipotizza che il Sistema Endocannabinoide sia sregolato e che una combinazione con il CBD possa aiutare a diminuire l’ansia associata al consumo di cibo in sé. ⁽³³⁾Pertwee, R. G., Cristino, L., & Di Marzo, V. (2014).
Established and Emerging Concepts of Cannabinoid Action on Food Intake and their Potential Application to the Treatment of Anorexia and Cachexia.
In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee. New York: Oxford University Press.

2.5 Pressione intraoculare (effetto ipotensivo nel glaucoma)

Già nel 1971 fu riportata una diminuzione del 25-30% della pressione intra-oculare dovuta al fumare Cannabis ⁽³⁴⁾Hepler, R. S. (1971).
Marihuana Smoking and Intraocular Pressure.
JAMA: The Journal of the American Medical Association, 217(10), 1392. doi:10.1001/jama.1971.03190100074024, confermata da altri studi proprio su pazienti di glaucoma. ⁽³⁵⁾Green, K. S., & Roth, M. (1982).
Ocular Effects of Topical Administration of 9-Tetrahydrocannabinol in Man.
Archives of Ophthalmology, 100(2), 265-267. doi:10.1001/archopht.1982.01030030267006 Inoltre, numerosi studi hanno documentato le proprietà neuroprotettive dei cannabinoidi nella retina. ⁽³⁶⁾Pertwee, R. G., Xu, H., & Azuara-Blanco, A. (2014).
Phytocannabinoids in Degenerative and Inflammatory Retinal Diseases: Glaucoma, Age-Related Macular Degeneration, Diabetic Retinopathy and Uveoretinitis.
In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee. New York: Oxford University Press.

Per minimizzare gli effetti sistemici e possibili effetti collaterali e massimizzare la dose nel sito di azione, la somministrazione topica nell’occhio sarebbe ideale per questo tipo di patologia. Per ottenere questo tipo di preparati, microemulsioni e ciclodestrine migliorano la penetrazione corneale dei cannabinoidi, che è uno degli ostacoli maggiori (essendo molecole lipofilliche, con difficoltà ad oltrepassare la pellicola lacrimale idrofila).

2.6 Movimenti involontari del corpo e facciali (nella sindrome di Gilles de la Tourette)

E’ stato dimostrato che dosi orali di Dronabinol (THC sintetico) in pazienti con Gilles de la Tourette, su un periodo di 6 settimane, riducono la frequenza dei tic. Questi risultati sono stati confermati da un altro studio clinico più recente. ⁽³⁷⁾Müller-Vahl, K. R. (2015).
Cannabinoids and the Tourette syndrome.
Cannabinoids in Neurologic and Mental Disease, 227-245. doi:10.1016/b978-0-12-417041-4.00010-2

3. CM nelle Regioni Italiane

La Cannabis può essere rimborsata, ma nonostante il decreto DM 9/11/2015 precedentemente citato, le patologie per le quali è riconosciuta la rimborsabilità variano per ogni regione che legifera autonomamente su patologie, forme farmaceutiche e a volte modalità di prescrizione.

Per una visione completa e approfondita di questo argomento, leggi  “Come ottenere la Cannabis Terapeutica?” a firma del dr. Marco Ternelli.

4. Cannabis & patologie neurodegenerative

Le presenti conoscenze scientifiche supportano l’utilizzo dei fitocannabinoidi per il trattamento di neurodegenerazioni sia acute che croniche.

Ischemia cerebrale e traumi cranici sono le due cause principali delle  neurodegenerazioni acute per le quali la Cannabis medicinale sembra apportare beneficio, così come per cinque tipi di neurodegenerazioni croniche: Sclerosi Multipla (MS), Malattia di Alzheimer (AD), Malattia di Parkinson (PD), Malattia di Huntington (HD) e Sclerosi Laterale Amiotrofica (ALS), per le quali vi sono, oltre agli studi di laboratorio, anche dati derivanti dall’utilizzo clinico. ⁽³⁸⁾J. Geldenhuys, W., & J. Van der Schyf, C. (2013).
Rationally Designed Multi-Targeted Agents Against Neurodegenerative Diseases.
Current Medicinal Chemistry, 20(13), 1662-1672. doi:10.2174/09298673113209990112

Robuste evidenze scientifiche dimostrano gli effetti neuroprotettivi dei fitocannabinoidi. Vi sono numerosi studi clinici che indicano gli effetti citoprotettivi dei cannabinoidi non solo sui neuroni, ma anche sulla glia, e contro diverse tipologie di traumi. ⁽³⁹⁾Fernandèz-Ruiz, J., De Lago, E., Gomez-Ruiz, M., Garcia, C., Sagredo, O., & Garcia-Arencibia, M. (2014).
Neurodegenerative disorders other than Multiple Sclerosis. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.

Gli effetti neuroprotettivi equivalgono a quelli dei medicinali anticitotossici (come gli antagonisti del recettore glutammato), bloccanti dei canali del calcio (nimodipina), antiossidanti (co-enzima Q10), anti-infiammatori (minociclina) o altre terapie farmacologiche neuroprotettive usate in trattamenti individuali. ⁽⁴⁰⁾Sarne Y, Mechoulam R. Cannabinoids: between neuroprotection and neurotoxicity.
Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders. 2005 Dec 1;4(6):677-84.

I fitocannabinoidi combinano tutte queste proprietà e ciò rappresenta un aspetto importante per le patologie neurodegenerative, ove il danno neuronale è la conseguenza della combinazione progressiva di diversi eventi citotossici: degenerazione mitocondriale, infiammazione e stress ossidativo. ⁽⁴¹⁾J. Geldenhuys, W., & J. Van der Schyf, C. (2013).
Rationally Designed Multi-Targeted Agents Against Neurodegenerative Diseases.
Current Medicinal Chemistry, 20(13), 1662-1672. doi:10.2174/09298673113209990112

5. Cannabis ed epilessia

L’utilizzo della pianta di Cannabis per controllare gli attacchi epilettici è uno degli usi più antichi di questa pianta. La prima pubblicazione scientifica a riguardo per il mondo Occidentale venne scritta da William O’Shaughnessy’s nel 1840 e dimostra l’utilizzo di tintura di canapa per trattare gli attacchi epilettici di un infante. ⁽⁴²⁾O’Shaughnessy, W. B. (1843).
On the Preparations of the Indian Hemp, or Gunjah: Cannabis Indica Their Effects on the Animal System in Health, and their Utility in the Treatment of Tetanus and other Convulsive Diseases.
BMJ, s1-5(123), 363-369. doi:10.1136/bmj.s1-5.123.363

Nel 1890 il medico personale della Regina Vittoria, il Dr. J.R. Reynolds descrisse la Cannabis come:

“l’agente più utile che io conosca per trattare attacchi di violenti convulsioni”.  ⁽⁴³⁾Reynolds, J. B. (1868). ON THE THERAPEUTICAL USES AND TOXIC EFFECTS OF CANNABIS INDICA.
The Lancet, 135(3473), 637-638. doi:10.1016/s0140-6736(02)18723-x

Dr. J.R. Reynolds (1890), medico personale della Regina Vittoria

Dal 1967 si raccolgono numerosi report medici sull’utilizzo di questa pianta nell’epilessia, ove pazienti sono riusciti ad abolire tutti gli attacchi di epilessia petit mal e grand mal precedentemente resistente agli anticonvulsivi. ⁽⁴⁴⁾Pertwee, R. G., Williams, C. M., Jones, N. A., & Whalley, B. J. (2014).
Cannabis and Epilepsy. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.

La diversità molecolare ed eziologica alla base delle varie forme di epilessia, le comorbidità individuali, la variabilità della composizione della Cannabis utilizzata, le differenze nei metodi di somministrazione, e possibile utilizzo concomitante di droghe prescritte o illecite ostacolano conclusioni cliniche definitive.

Il CBD è sicuramente una molecola anticonvulsivante più affidabile del THC, ed esibisce effetti benefici clinici rilevanti in bambini epilettici resistenti ai classici farmaci anti-epilettici. Inoltre, in contrasto agli anti-epilettici tradizionali, il CBD è meglio tollerato nei soggetti pediatrici e non induce effetti collaterali motori o neurotossici. ⁽⁴⁵⁾Jones, N. A., Glyn, S. E., Akiyama, S., Hill, T. D., Hill, A. J., Weston, S. E., … Williams, C. M. (2012).
Cannabidiol exerts anti-convulsant effects in animal models of temporal lobe and partial seizures.
Seizure, 21(5), 344-352. doi:10.1016/j.seizure.2012.03.001
Epidiolex è uno sciroppo di CBD formulato dalla casa farmaceutica GW Pharmaceuticals ed approvato recentemente per la Sindrome di Dravet e la Lennox-Gastaut (forme di epilessia molto aggressive nei bambini ed adolescenti). ⁽⁴⁶⁾Devinsky, Orrin, et al.
“Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox–Gastaut Syndrome.”
New England Journal of Medicine 378.20 (2018): 1888-1897. ; ⁽⁴⁷⁾Tzadok, M., Uliel-Siboni, S., Linder, I., Kramer, U., Epstein, O., Menascu, S., Ben-Zeev, B. (2016).
CBD-enriched medical cannabis for intractable pediatric epilepsy.
Seizure, 35, 41-44. doi:10.1016/j.seizure.2016.01.004

Il CBDV, il THCV e il THCA, fitocannabinoidi minori, sembrerebbero offrire ancor più efficacia del CBD come anticonvulsivanti, anche se al momento non esistono studi clinici che abbiano messo in diretta comparazione questi fitocannabinoidi. ⁽⁴⁸⁾Pertwee, R. G., Williams, C. M., Jones, N. A., & Whalley, B. J. (2014).
Cannabis and Epilepsy. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.

6. Cannabis & patologie degli occhi

Lo stress ossidativo (i cosiddetti radicali liberi) e l’infiammazione sono due maggiori fattori detrimentali nelle malattie della vista che includono il glaucoma, retinopatia diabetica, degenerazione maculare e l’uveoretinite.
Nelle prime 3 si considera lo stress ossidativo la causa scatenante, mentre le risposte infiammatorie sono secondarie al danno ossidativo e contribuiscono ad aumentare la morte neuronale; la uveoretinite, invece, è una malattia dominata dall’infiammazione.

I cannabinoidi grazie ai loro effetti antiossidanti e anti-infiammatori e alle loro proprietà neuroprotettive sembrerebbero un interessante strumento per combattere queste patologie.
Il CBD in particolare potrebbe fornire la base per sviluppare dei medicinali in grado di contrastare queste degenerazioni che mettono a rischio la vista. ⁽⁴⁹⁾Pertwee, R. G., Xu, H., & Azuara-Blanco, A. (2014).
Phytocannabinoids in Degenerative and Inflammatory Retinal Diseases: Glaucoma, Age-Related Macular Degeneration, Diabetic Retinopathy and Uveoretinitis.
In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee. New York: Oxford University Press.

7. Cannabis nella dermatologia

Nonostante non siano ancora stati condotti studi clinici direttamente sulla psoriasi, gli effetti antiproliferativi dei cannabinoidi e dell’Anandamide sui cheratinociti (cellule della pelle) suggeriscono che il Sistema Endocannabinoide sia coinvolto nell’eziologia della psoriasi. ⁽⁵⁰⁾Pertwee, R. G., Oddi, S., & Maccarone, M. (2014).
Phytocannabinoids & Skin Disorders. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.

I fitocannabinoidi come il THC, il CBN, CBD e CBG inibiscono la crescita di una linea celluare di cheratinociti umani in iperproliferazione (proprio come nel caso della psoriasi). ⁽⁵¹⁾Wilkinson, J. D., & Williamson, E. M. (2007).
Cannabinoids inhibit human keratinocyte proliferation through a non-CB1/CB2 mechanism and have a potential therapeutic value in the treatment of psoriasis.
Journal of Dermatological Science, 45(2), 87-92. doi:10.1016/j.jdermsci.2006.10.009

Altri studi hanno confermato la capacità dei fitocannabinoidi di inibire la proliferazione epidermica delle cellule della pelle. ⁽⁵²⁾Paradisi, A., Pasquariello, N., Barcaroli, D., & Maccarrone, M. (2007).
Anandamide Regulates Keratinocyte Differentiation by Inducing DNA Methylation in a CB1 Receptor-dependent Manner.
Journal of Biological Chemistry, 283(10), 6005-6012. doi:10.1074/jbc.m707964200

Per quanto riguarda il melanoma studi del 2006 hanno rivelato che gli attivatori dei recettori cannabinoidi diminuiscono la crescita, proliferazione, angiogenesi e metastasi del melanoma umano sia in vitro che in vivo, rivelando potenziali effetti benefici del Sistema Endocannabinoide in questo tipo di cancro. ⁽⁵³⁾Blázquez, C., Carracedo, A., Barrado, L., Real, P. J., Fernández-Luna, J. L., Velasco, G., Guzmán, M. (2006).
Cannabinoid receptors as novel targets for the treatment of melanoma.
The FASEB Journal, 20(14), 2633-2635. doi:10.1096/fj.06-6638fje

Infine, l’applicazione topica di Adelmidrol, un analogo della PEA (endocannabinoide), ha dimostrato efficacia nel trattare la dermatite atopica, diminuendo l’attivazione dei mastociti e i correlati effetti infiammatori. ⁽⁵⁴⁾Cerrato, S., Brazis, P., Della Valle, M., Miolo, A., & Puigdemont, A. (2010).
Effects of palmitoylethanolamide on immunologically induced histamine, PGD2 and TNFα release from canine skin mast cells.
Veterinary Immunology and Immunopathology, 133(1), 9-15. doi:10.1016/j.vetimm.2009.06.011

8. Cannabis & patologie cardiovascolari

Si è ormai accumulata sufficiente evidenza scientifica da studi preclinici per sostenere che i fitocannabinoidi potrebbero esercitare effetti benefici nelle malattie cardiovascolari, metaboliche e nelle malattie di fegato e reni.

In particolare modo il Cannabidiolo (CBD) risulterebbe benefico per proteggere dai danni causati dall’ischemia del miocardio, infarti, aritmie cardiache, ictus neonatale ed ad aiutare il recupero delle funzioni cognitive in seguito a questi traumi o in seguito ad ipossia neonatale. ⁽⁵⁵⁾Durst, R., Danenberg, H., Gallily, R., Mechoulam, R., Meir, K., Grad, E., Lotan, C. (2007).
Cannabidiol, a nonpsychoactive Cannabis constituent, protects against myocardial ischemic reperfusion injury.
American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 293(6), H3602-H3607. doi:10.1152/ajpheart.00098.2007 ; ⁽⁵⁶⁾Walsh, S. K., Hepburn, C. Y., Kane, K. A., & Wainwright, C. L. (2010).
Acute administration of cannabidiol in vivo suppresses ischaemia-induced cardiac arrhythmias and reduces infarct size when given at reperfusion.
British Journal of Pharmacology, 160(5), 1234-1242.

9. Cannabis & patologie metaboliche

Un vasto corpo di evidenze, sia precliniche che cliniche,  suggerisce che, tra gli altri, l’attivazione dei recettori CB1 contribuisce allo sviluppo del diabete e delle sue principali complicazioni; l’uso di cannabinoidi che attivano i recettori CB1 (come il THC) andrebbe pesato con molta attenzione in pazienti diabetici e nelle complicazioni del diabete, incluso il dolore neuropatico derivante dal diabete. ⁽⁵⁷⁾Horváth, B., Mukhopadhyay, P., Haskó, G., & Pacher, P. (2012).
The Endocannabinoid System and Plant-Derived Cannabinoids in Diabetes and Diabetic Complications.
The American Journal of Pathology, 180(2), 432-442. doi:10.1016/j.ajpath.2011.11.003

In contrasto, il CBD sembra dimostrare un ottimo potenziale terapeutico per queste patologie.
Il CBD è stato studiato nel diabete di tipo I, dimostrando di ridurre l’incidenza dell’insorgere del diabete autoimmune. ⁽⁵⁸⁾Weiss, L., Zeira, M., Reich, S., Har-Noy, M., Mechoulam, R., Slavin, S., & Gallily, R. (2006).
Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice.
Autoimmunity, 39(2), 143-151. doi:10.1080/08916930500356674 Inoltre, il CBD somministrato dopo l’insorgere dei sintomi iniziali del diabete ereditario arresta la progressione della malattia in topi non obesi. ⁽⁵⁹⁾Weiss, L., Zeira, M., Reich, S., Slavin, S., Raz, I., Mechoulam, R., & Gallily, R. (2008).
Cannabidiol arrests onset of autoimmune diabetes in NOD mice.
Neuropharmacology, 54(1), 244-249. doi:10.1016/j.neuropharm.2007.06.029

I ricercatori hanno inoltre dimostrato che in un modello di diabete di tipo II, (indotto negli animali con una dieta ad alto contenuto di grassi), tutti i topi di controllo sviluppano il diabete in una media di 17 settimane, mentre la maggior parte dei topi trattati con il CBD rimane libera dal diabete fino alla 26esima settimana; e questi risultati coincidono con una minore infiammazione nelle isole pancreatiche che producono l’insulina ed un peso totale inferiore rispetto ai propri cugini roditori non trattati. ⁽⁶⁰⁾Levendal R, Schumann D, Donath M, Frost C.
Cannabis exposure associated with weight reduction and b -cell protection in an obese rat model.
Phytomedicine. (2012) ;19:575-582.

La tetraidrocannabivarina (THCV), un componente della Cannabis, bloccando i recettori CB1 causa ipofagia mentre attiva i recettori CB2, considerati protettivi per l’obesità e le patologie metaboliche. ⁽⁶¹⁾Riedel, G., Fadda, P., McKillop-Smith, S., Pertwee, R. G., Platt, B., & Robinson, L. (2009).
Synthetic and plant-derived cannabinoid receptor antagonists show hypophagic properties in fasted and non-fasted mice.
British Journal of Pharmacology, 156(7), 1154-1166. Si è infatti dimostrato che il THCV produce un aumento della spesa energetica dell’organismo mentre riduce l’intolleranza al glucosio  e migliora la sensitività all’insulina. ⁽⁶²⁾Wargent, E. T., Zaibi, M. S., Silvestri, C., Hislop, D. C., Stocker, C. J., Stott, C. G., … Cawthorne, M. A. (2013).
The cannabinoid Δ9-tetrahydrocannabivarin (THCV) ameliorates insulin sensitivity in two mouse models of obesity.
Nutrition & Diabetes, 3(5), e68-e68. doi:10.1038/nutd.2013.9

Anche il THC dimostra di attenuare la severità della risposta immunitaria e della glicemia nel diabete di tipo I (negli animali). ⁽⁶³⁾Li, X., Kaminski, N. E., & Fischer, L. J. (2001).
Examination of the immunosuppressive effect of Δ9-tetrahydrocannabinol in streptozotocin-induced autoimmune diabetes.
International Immunopharmacology, 1(4), 699-712. doi:10.1016/s1567-5769(01)00003-0 ; ⁽⁶⁴⁾Coskun, Z. M., & Bolkent, S. (2014).
Biochemical and immunohistochemical changes in delta-9-tetrahydrocannabinol-treated type 2 diabetic rats.
Acta Histochemica, 116(1), 112-116. doi:10.1016/j.acthis.2013.05.013
Similmente, un’ esposizione continuativa al THC porta negli animali ad una diminuzione del peso, minore assunzione di cibo, e riduzione delle riserve di grasso (durante il periodo di esposizione al farmaco). ⁽⁶⁵⁾Wong, A., Gunasekaran, N., Hancock, D., Denyer, G., Meng, L., Radford, J.Arnold, J. (2011).
The Major Plant-derived Cannabinoid Δ9-Tetrahydrocannabinol Promotes Hypertrophy and Macrophage Infiltration in Adipose Tissue.
Hormone and Metabolic Research, 44(02), 105-113. doi:10.1055/s-0031-1297940 Parallelamente, i dati raccolti trasversalmente negli umani per 6 anni al National Health and Nutrition Examination Survey  (NHANES) indicano che l’uso di Cannabis è associato ad una prevalenza minore di Diabete Mellito rispetto alla popolazione non consumatrice. ⁽⁶⁶⁾Rajavashisth, T. B., Shaheen, M., Norris, K. C., Pan, D., Sinha, S. K., Ortega, J., & Friedman, T. C. (2012).
Decreased prevalence of diabetes in marijuana users: cross-sectional data from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III.
BMJ Open, 2(1), e000494. doi:10.1136/bmjopen-2011-000494

Alla luce della dimostrata capacità della Cannabis (utilizzata in acuto) di indurre resistenza all’insulina, presi insieme i dati sopracitati potrebbero riflettere la desensitizzazione periferica dei recettori CB1 derivante dall’uso cronico di Cannabis. ⁽⁶⁷⁾Hollister, L. E., & Reaven, G. M. (1974).
Delta-9-tetrahydrocannabinol and glucose tolerance.
Clinical Pharmacology & Therapeutics, 16(2), 297-302. doi:10.1002/cpt1974162297 Un simile meccanismo potrebbe contribuire alla minore prevalenza di obesi tra gli utilizzatori di Cannabis, rispetto i non-utilizzatori, un effetto che si riscontra anche dopo aver aggiustato i dati statistici per l’utilizzo di tabacco, genere, età e familiarità ereditaria. ⁽⁶⁸⁾Le Foll, B., Trigo, J. M., Sharkey, K. A., & Strat, Y. L. (2013).
Cannabis and Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) for weight loss?.
Medical Hypotheses, 80(5), 564-567. doi:10.1016/j.mehy.2013.01.019

10. Cannabis & patologie gastroinfiammatorie

I cannabinoidi diminuiscono la secrezione di acidi gastrici negli animali tramite l’attivazione dei recettori CB1. ⁽⁶⁹⁾Coruzzi, G. R., Adami, M., Guaita, E., Menozzi, A., Bertini, S., Giovannini, E., & Soldani, G. (2006).
Effects of Cannabinoid Receptor Agonists on Rat Gastric Acid Secretion: Discrepancy Between In Vitro and In Vivo Data.
Digestive Diseases and Sciences, 51(2), 310-317. doi:10.1007/s10620-006-3130-2 Tale attivazione risulta inoltre protettiva in modelli animali di ulcere gastriche indotte dall’aspirina e dallo stress. ⁽⁷⁰⁾Rutkowska, M. (2009).
Involvement of nitric oxide in the gastroprotective effect of ACEA, a selective cannabinoid CB1 receptor agonist, on aspirin-induced gastric ulceration.
Pharmazie, 64, 595-597. ; ⁽⁷¹⁾Germanò, M. P., D’Angelo, V., Mondello, M. R., Pergolizzi, S., Capasso, F., Capasso, R., … De Pasquale, R. (2001).
Cannabinoid CB 1 -mediated inhibition of stress-induced gastric ulcers in rats.
Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology, 363(2), 241-244. doi:10.1007/s002100000360

Il THC produce una riduzione marcata delle ulcere gastriche, senza modificare la produzione quiescente di acido negli animali, ma soltanto quella indotta dall’istamina (patologica). ⁽⁷²⁾Rivas-V, J., & García, R. (1980).
Inhibition of histamine-stimulated gastric acid secretion by Δ9-tetrahydrocannabinol in rat isolated stomach.
European Journal of Pharmacology, 65(2-3), 317-318. doi:10.1016/0014-2999(80)90410-0

Inoltre i cannabinoidi che attivano i recettori CB1 diminuiscono la motilità gastrica, dell’intestino tenue e del colon. ⁽⁷³⁾Pinto. (2002).
Erratum to ‘Endocannabinoids and the gut’ [Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002; 66: 333–341].
Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 67(4), 275. doi:10.1054/plef.2002.0448 Essi diminuiscono anche le contrazioni dei muscoli lisci dell’intestino e la peristalsi. ⁽⁷⁴⁾Camilleri, M. (2018).
Cannabinoids and gastrointestinal motility: Pharmacology, clinical effects, and potential therapeutics in humans.
Neurogastroenterology & Motility, 30(9), e13370. doi:10.1111/nmo.13370

Il THC e il CBN, dunque, diminuiscono la velocità di transito intestinale e lo svuotamento gastrico.

Recentemente il CBD e il CBC, entrambe molecole non psicotrope, sono considerate in grado di modulare la motilità intestinale senza diminuire il transito (come invece la maggior parte degli agenti antidiarrotici che possono causare stitichezza) e normalizzarla in seguito ad infiammazioni, grazie anche al loro effetto antispasmodico. ⁽⁷⁵⁾Capasso, R., Borrelli, F., Aviello, G., Romano, B., Scalisi, C., Capasso, F., & Izzo, A. A. (2008).
Cannabidiol, extracted from Cannabis sativa, selectively inhibits inflammatory hypermotility in mice.
British Journal of Pharmacology, 154(5), 1001-1008. doi:10.1038/bjp.2008.177

Sia il THC, il CBD, il CBC che il CBG hanno tutti dimostrato di apportare benefici nelle cosiddette Malattie Intestinali Croniche dell’Intestino (MICI). ⁽⁷⁶⁾Uranga JA, Vera G, Abalo R.
Cannabinoid pharmacology and therapy in gut disorders. Biochem Pharmacol. 2018 Nov;157:134-147

Alcuni trial clinici hanno valutato l’utilizzo della Cannabis medica nel morbo di Crohn con miglioramenti delle condizioni della qualità della vita, aumento di peso, capacità di lavorare e nelle interazioni sociali, diminuzione del dolore e depressione. ⁽⁷⁷⁾Lahat, A., Lang, A., & Ben-Horin, S. (2012).
Impact of Cannabis Treatment on the Quality of Life, Weight and Clinical Disease Activity in Inflammatory Bowel Disease Patients: A Pilot Prospective Study.
Digestion, 85(1), 1-8. doi:10.1159/000332079

11. Cannabis & pazienti di cancro

I cannabinoidi sono riconosciuti per esercitare effetti palliativi nei pazienti di cancro. ⁽⁷⁸⁾Pertwee, R. G. (2009).
Emerging strategies for exploiting cannabinoid receptor agonists as medicines.
British Journal of Pharmacology, 156(3), 397-411. L’utilizzo maggiore è nell’inibizione della nausea e del vomito indotte dalla chemioterapia e per controllare il dolore associato con il cancro. Un altro potenziale uso palliativo dei cannabinoidi in oncologia, supportato da studi clinici in Fase 3 include la stimolazione dell’appetito e la diminuzione della debilitazione (cachessia). ⁽⁷⁹⁾Pertwee, R. G., Velasco, G., Sanchez, C., & Guzman, M. (2014).
Cancer. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.

A parte questi utilizzi l’applicazione dei cannabinoidi in oncologia potrebbe non restringersi soltanto alle azioni palliative sopracitate.

Numerosi studi hanno indicato che il THC ed altri cannabinoidi esibiscono effetti antitumorali su un’ampia gamma di modelli animali di cancro. ⁽⁸⁰⁾Velasco, G., Sánchez, C., & Guzmán, M. (2012).
Towards the use of cannabinoids as antitumour agents.
Nature Reviews Cancer, 12(6), 436-444. doi:10.1038/nrc3247 Tali osservazioni hanno portato allo sviluppo di uno studio clinico pilota per studiare gli effetti antitumorali del THC nei pazienti con glioma. ⁽⁸¹⁾Guzmán, M., Duarte, M. J., Blázquez, C., Ravina, J., Rosa, M. C., Galve-Roperh, I., … González-Feria, L. (2006).
A pilot clinical study of Δ9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme.
British Journal of Cancer, 95(2), 197-203. doi:10.1038/sj.bjc.6603236 Una somministrazione combinata di CBD e THC aumenta l’attività antitumorale del THC e riduce le dosi di THC necessarie per indurre effetti inibitori sulla crescita tumorale. ⁽⁸²⁾Marcu, J. P., Christian, R. T., Lau, D., Zielinski, A. J., Horowitz, M. P., Lee, J., McAllister, S. D. (2010).
Cannabidiol Enhances the Inhibitory Effects of 9-Tetrahydrocannabinol on Human Glioblastoma Cell Proliferation and Survival.
Molecular Cancer Therapeutics, 9(1), 180-189. doi:10.1158/1535-7163.mct-09-0407 ; ⁽⁸³⁾Torres, S., Lorente, M., Rodriguez-Fornes, F., Hernandez-Tiedra, S., Salazar, M., Garcia-Taboada, E. Velasco, G. (2011).
A Combined Preclinical Therapy of Cannabinoids and Temozolomide against Glioma.
Molecular Cancer Therapeutics, 10(1), 90-103. doi:10.1158/1535-7163.mct-10-0688

In conclusione, negli studi su animali i cannabinoidi inducono morte delle cellule tumorali e inibiscono l’angiogenesi (creazione aberrante di nuovi capillari che serve al tumore per ingrossare e metastatizzare) e l’invasione dei tumori e ci sono indicazioni che i cannabinoidi esercitino gli stessi effetti anche su pazienti con Glioblastoma Multiforme (tumore al cervello). ⁽⁸⁴⁾Pertwee, R. G., Velasco, G., Sanchez, C., & Guzman, M. (2014).
Cancer. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.

12. Cannabis & patologie delle ossa

A seguito della scoperta di un sistema cannabinoide scheletrico, molta attenzione da parte della comunità scientifica si è rivolta proprio a questo settore. ⁽⁸⁵⁾Raphael B, Gabet Y.
The skeletal endocannabinoid system: clinical and experimental insights. Journal of basic and clinical physiology and pharmacology. 2016 May 1;27(3):237-45.

Al momento attivatori specifici dei recettori CB2 sembrerebbero avere il ruolo più promettente. Il CBD  (ma non il THC) sembra migliorare la guarigione da fratture. ⁽⁸⁶⁾Cannabidiol, a Major Non-Psychotropic Cannabis Constituent Enhances Fracture Healing and Stimulates Lysyl Hydroxylase Activity in Osteoblasts.
J Bone Miner Res. 2015 Oct;30(10):1905-13.

In futuro, si spera che il THCV e il B-cariofillene, (il terpene contenuto nell’olio essenziale del pepe nero e, ovviamente, della Cannabis) entrambi attivatori dei recettori CB2, possano essere studiati più approfonditamente per il trattamento dell’osteoporosi. ⁽⁸⁷⁾Ofek, O., Karsak, M., Leclerc, N., Fogel, M., Frenkel, B., Wright, K., … Bab, I. (2006).
Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates bone mass.
Proceedings of the National Academy of Sciences, 103(3), 696-701. doi:10.1073/pnas.0504187103

13. Cannabis & disturbi del sonno

I cannabinoidi hanno un elevato potenziale terapeutico per il trattamento dell’insonnia ma anche della sonnolenza.
Il THC induce il sonno, mentre il CBD migliora il sonno in pazienti insonni. ⁽⁸⁸⁾Freemon, F. R. (1982).
The effect of chronically administered delta-9-tetrahydrocannabinol upon the polygraphically monitored sleep of normal volunteers.
Drug and Alcohol Dependence, 10(4), 345-353. doi:10.1016/0376-8716(82)90036-9
In particolare il CBD è un fattore che promuove il risveglio, aumentando l’allerta e aumentando i livelli extracellulari di dopamina quando assunto in dosaggi bassi, ma ad alti dosaggi il CBD può bloccare la soppressione del sonno indotta dagli stati d’ansia (quindi facilitare il riposo). ⁽⁸⁹⁾Murillo-Rodriguez, E., Aguilar-Turton, L., Mijangos-Moreno, S., Sarro-Ramirez, A., & Arias-Carrion, O. (2014).
Phytocannabinoids as Novel Therapeutic Agents for Sleep Disorders. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.

Pazienti che soffrono di stress post-traumatico (PTSD), fibriomialgia e dolore cronico dimostrano significativi miglioramenti della durata e qualità del sonno quando trattati con un farmaco sintetico simile al THC, chiamato Nabilone. ⁽⁹⁰⁾Fraser, G. A. (2009).
The Use of a Synthetic Cannabinoid in the Management of Treatment-Resistant Nightmares in Posttraumatic Stress Disorder (PTSD).
CNS Neuroscience & Therapeutics, 15(1), 84-88. ; ⁽⁹¹⁾Ware, M. A., Fitzcharles, M., & Shir, Y. (2008). (225)
The effects of nabilone on sleep in fibromyalgia: Results of a randomized controlled trial.
The Journal of Pain, 9(4), 32. doi:10.1016/j.jpain.2008.01.146

14. Pazienti psichiatrici: i pro e i contro della terapia a base di CM

14.1 I contro

Il medico curante deve sempre tenere conto del rapporto rischio/beneficio nell’uso medico della Cannabis considerando che le principali controindicazioni riguardano gli individui con una storia personale di disordini psichiatrici e/o una storia familiare di schizofrenia ed individui con disturbi maniaco depressivi, in quanto la Cannabis (il THC in particolare) può provocare crisi psicotiche e sintomi transitori sia cognitivi, sia positivi che negativi della schizofrenia. ⁽⁹²⁾D’Souza, D. C., Perry, E., MacDougall, L., Ammerman, Y., Cooper, T., Wu, Y.,Krystal, J. H. (2004).
The Psychotomimetic Effects of Intravenous Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Healthy Individuals: Implications for Psychosis.
Neuropsychopharmacology, 29(8), 1558-1572. doi:10.1038/sj.npp.1300496

14.1.1 Schizofrenia

E’ importante considerare che un uso massiccio di Cannabis in età adolescenziale e nei giovani adulti è correlato con un aumento del doppio delle probabilità di diagnosi di psicosi. ⁽⁹³⁾Di Forti, M., Morrison, P. D., Butt, A., & Murray, R. M. (2007).
Cannabis use and psychiatric and cogitive disorders: the chicken or the egg?.
Current Opinion in Psychiatry, 20(3), 228-234. 

L’entità per la quale la Cannabis sia causativa di tali effetti è ancora oggi un argomento molto discusso. Le evidenze riportano che nonostante la maggior parte delle persone che consuma Cannabis non sviluppi schizofrenia, il consumo cronico di THC causa abbassamenti dei livelli di Anandamide, e la diminuzione di questo endocannabinoide nel liquido cerebro-spinale è direttamente correlata ad un’aumentata probabilità di psicosi. ⁽⁹⁴⁾Koethe, D., Giuffrida, A., Schreiber, D., Hellmich, M., Schultze-Lutter, F., Ruhrmann, S., Leweke, F. M. (2009).
Anandamide elevation in cerebrospinal fluid in initial prodromal states of psychosis.
British Journal of Psychiatry, 194(04), 371-372. doi:10.1192/bjp.bp.108.053843 ; ⁽⁹⁵⁾Morgan, C. J., Page, E., Schaefer, C., Chatten, K., Manocha, A., Gulati, S., Leweke, F. M. (2013).
Cerebrospinal fluid anandamide levels, cannabis use and psychotic-like symptoms.
British Journal of Psychiatry, 202(05), 381-382. doi:10.1192/bjp.bp.112.121178 ; ⁽⁹⁶⁾Curran, V. H., & Morgan, C. J. (2014).
Desired and undesired effects of Cannabis on the human mind and psychological well-being. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.

Inoltre è probabile che i giovani che fanno un uso massiccio cronico di Cannabis (diversamente da un utilizzo medicinale) siano proprio coloro che risultano, per fattori di rischio ambientali e/o genetici, più vulnerabili alle psicosi, e che tale uso li porti a soffrire il primo episodio psichiatrico circa due anni prima che se non avessero fatto uso di Cannabis. ⁽⁹⁷⁾Henquet, C. (2005).
The Environment and Schizophrenia: The Role of Cannabis Use.
Schizophrenia Bulletin, 31(3), 608-612. doi:10.1093/schbul/sbi027

14.1.2 Ansia e depressione

Vi sono inoltre evidenze che associano il consumo di Cannabis cronico con cambiamenti degli indici della salute mentale e del well-being (letteralmente, lo star bene). ⁽⁹⁸⁾Curran, V. H., & Morgan, C. J. (2014).
Desired and undesired effects of Cannabis on the human mind and psychological well-being. In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee.
New York: Oxford University Press.
Meta-analisi hanno suggerito un collegamento tra un forte uso di Cannabis e la depressione, e una diretta correlazione tra i livelli di THC nei capelli di giovani consumatori cronici con i livelli di ansia e depressione. ⁽⁹⁹⁾Moore, T. H., Zammit, S., Lingford-Hughes, A., Barnes, T. R., Jones, P. B., Burke, M., & Lewis, G. (2007).
Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review.
The Lancet, 370(9584), 319-328. doi:10.1016/s0140-6736(07)61162-3 ; ⁽¹⁰⁰⁾Morgan, C. J., Gardener, C., Schafer, G., Swan, S., Demarchi, C., Freeman, T. P., Curran, H. V. (2011).
Sub-chronic impact of cannabinoids in street cannabis on cognition, psychotic-like symptoms and psychological well-being.
Psychological Medicine, 42(02), 391-400. doi:10.1017/s0033291711001322
Tuttavia uno studio epidemiologico del 2013 suggerisce che l’aumento della depressione che si può verificare con un uso improprio della Cannabis non è a lungo termine e non sono state trovate associazioni reali tra il consumo adolescenziale e la depressione intorno ai 30 anni, se non che gli stessi fattori che predispongono le persone ad un uso di Cannabis possano aumentare il rischio per comuni malattie mentali come l’ansia e la depressione. ⁽¹⁰¹⁾Degenhardt, L., Coffey, C., Romaniuk, H., Swift, W., Carlin, J. B., Hall, W. D., & Patton, G. C. (2012).
The persistence of the association between adolescent cannabis use and common mental disorders into young adulthood.
Addiction, 108(1), 124-133.

A questo proposito può risultare interessante consultare il report di una paziente di CM che aggiungendo alla sua varietà ad alto % di THC anche una somministrazione diretta di CBD è riuscita a controllare lo stato d’ansia indotto dalla terapia:

14.2 I pro

14.2.1 Ansia & Disturbo da Stress Post Traumatico

Pazienti che soffrono di stress-post traumatico (PTSD) trovano sollievo dai continui flashback traumatici diurni e dai frequenti incubi notturni quando trattati con il nabilone, un composto sintetico che agisce in maniera simile (ma più potente) al THC, e comunemente usato in medicina come anti-emetico ed analgesico. ⁽¹⁰²⁾Fraser, G.A. (2009).
The use of a synthetic cannabinoid in the management of treatment-resistant nightmares in posttraumatic stress disorder (PTSD).
CNS Neuroscience & Therapeutics, 15, 84-88. 

Report clinici hanno confermato i benefici della Cannabis proprio nel ridurre la severità dei sintomi del disturbo da Stress Post-Traumatico. In generale, i risultati ottenuti nella pratica clinica sono consistenti con gli studi condotti sugli animali, ove la regolazione del Sistema Endocannabinoide è stata individuata come direttamente collegata all’estinzione delle risposte di paura che seguono esperienze traumatiche. ⁽¹⁰³⁾Passie T., Emrich, H.M., Karst, M., Brandt, S.D., and Halpern, J.H. (2012)
Mitigation of post-traumatic stress symptoms by Cannabis resin: a review of the clinical and neurobiological evidence.
Drug Testing and Analysis, 4, 649-659.

Ad esempio: l’attivazione dei recettori CB1 induce l’estinzione delle memorie di traumi/paure, mentre la riduzione dell’attività dei CB1 (per esempio, bloccando tali recettori), previene la possibilità di eliminare comportamenti che riflettono paure condizionate. ⁽¹⁰⁴⁾Lutz, B. (2007).
The endocannabinoid system and extinction learning.
Molecular Neurobiology, 36, 92-101. ; ⁽¹⁰⁵⁾Marsicano, G., Wotjak, C.T., Azad, S.C., et al. (2002).
The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories.
Nature, 418, 530-534. ; ⁽¹⁰⁶⁾Lin, H.C., Mao, S.C., Su, C.L. and Gean, P.W. (2009).
The role of prefrontal cortex CB1 receptors in the modulation of fear memory.
Cerebral Cortex, 19, 165-175. ; ⁽¹⁰⁷⁾Pamplona, F.A., Bitencourt, R.M., and Takahashi, R.N. (2008).
Short- and long-term effects of cannabinoids on the extinction of contextual fear memory in rats.
Neurobiology of Learning and Memory, 90, 290-293.

Il CBD invece sembrerebbe essere una molecola molto utile come ansiolitico.
Il CBD è un cannabinoide considerato pleiotropico, ovvero che agisce tramite diverse vie e non, per esempio, un’unica tipologia di recettori. Molti studi, condotti sia su animali che su umani, hanno dimostrato che il CBD riduce l’ansia tramite l’interazione nel cervello con i recettori della serotonina 5-HT1A, aiutando sia pazienti che soffrono di ansia, sia la popolazione sana sottoposta a stress (ad esempio parlare in pubblico). ⁽¹⁰⁸⁾Gomes, F.V. Resstel, L.B. and Guimares, F.S. (2011).
The anxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the bed nucleus of the stria terminalis are mediated by 5-HT1A receptors.
Psychopharmacology (Berlin), 213, 465-473 ; ⁽¹⁰⁹⁾Bergamaschi, M.M. Queiroz, R.H., Chagas, M.H. et al. (2011).
Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naive social phobia patients.
Neuropsychopharmacology, 36, 1219-1226

14.2.2 CBD & psicosi

Il CBD può attenuare gli effetti psicotomimetici associati al THC e esercitare effetti antipsicotici. ⁽¹¹⁰⁾Pertwee, R. G., Parolaro, D., Zamberletti, E., & Rubino, T. (2014).
Cannabidiol/Phytocannabinoids: a new opportunity for Schizophrenia treatment?.
In Handbook of cannabis: Edited by Roger G. Pertwee. New York: Oxford University Press. Nel ’95 Zuardi ed i suoi collaboratori hanno riscontrato un miglioramento significativo durante il trattamento con il CBD in una giovane donna di 19 anni che presentava seri effetti collaterali con gli antipsicotici convenzionali. Nessun effetto collaterale è stato riscontrato con il CBD.

Più recentemente (nel 2006) Zuardi non ha però trovato che la monoterapia al CBD risulti efficace con pazienti schizofrenici resistenti alle terapie. ⁽¹¹¹⁾Zuardi, A. W., Hallak, J. E., Dursun, S. M., Morais, S. L., Sanches, R. F., Musty, R. E., & Crippa, J. A. (2006).
Cannabidiol monotherapy for treatment-resistant schizophrenia.
Journal of Psychopharmacology, 20(5), 683-686. doi:10.1177/0269881106060967 ; ⁽¹¹²⁾Zuardi, Antônio Waldo, et al.
“Antipsychotic effect of cannabidiol.”
The Journal of clinical psychiatry (1995).
Il CBD sembra quindi avere degli effetti antipsicotici in soggetti sani o in pazienti di schizofrenia non refrattaria.

Diversi studi clinici hanno comparato il CBD ad antipsicotici atipici e gli effetti ottenuti sono stati simili o migliori per il CBD, soprattutto nel controllare i sintomi “negativi” della schizofrenia (depressione, ritiro in sé stessi etc); il CBD è stato definito come un medicinale sicuro e tollerabile e con significativi minori effetti collaterali dei farmaci tradizionali utilizzati come antipsicotici. ⁽¹¹³⁾Leweke, F., Koethe, D., & Gerth, C. W. (2007).
Double blind controlled clinical trial of cannabidiol monotherapy versus amisulpride in the treatment of acutely psychotic schizophrenia patients.
Schizophrenia Bulletin, 33, 310.

Il CBD ha inoltre dimostrato efficacia nei trattamenti dei sintomi psicotici associati alla malattia di Parkinson; in parte questo potrebbe dipendere dalla capacità del CBD di aumentare i livelli serici di Anandamide. ⁽¹¹⁴⁾Crippa JA, Hallak JE, Zuardi AW, Guimarães FS, Tumas V, dos Santos RG.
Is cannabidiol the ideal drug to treat non-motor Parkinson’s disease symptoms? European archives of psychiatry and clinical neuroscience. 2019 Feb 1;269(1):121-33

In conclusione il CBD dimostra un profilo similare agli antipsicotici atipici ma il suo utilizzo è associato a minori effetti collaterali. ⁽¹¹⁵⁾O’Shaughnessy, W. B. (1843).
On the Preparations of the Indian Hemp, or Gunjah: Cannabis Indica Their Effects on the Animal System in Health, and their Utility in the Treatment of Tetanus and other Convulsive Diseases.
BMJ, s1-5(123), 363-369. doi:10.1136/bmj.s1-5.123.363

15. Una nota finale..

Cara lettrice o caro lettore, se siete arrivati fin qui vi ringrazio con il cuore, il tempo per leggere sembra accorciarsi ogni giorno in vite sempre più frenetiche, e sono onorata di aver avuto uno spazio in quei ritagli.

C’è molto di cui poter scrivere sulle interazioni della Cannabis Medica con vari e diversi problemi di salute. Qui sopra ho scelto di iniziare a stendere una piccola guida, che possa introdurvi agli utilizzi in medicina (o in laboratorio) di questa pianta.
Non me ne vogliate se gli argomenti non sono stati tutti particolarmente approfonditi; se non ho menzionato utilizzi in oncologia al di fuori del cervello, e sicuramente avrei potuto sviscerare maggiormente l’utilizzo nelle patologie correlate al cuore (possibilmente con un pro e contro, come nell’ultimo capitolo).
Realisticamente, però, sono solo una neuroscienziata e alcuni campi della medicina preferisco lasciarli discutere a chi li conosce molto meglio di me. (Se sei proprio tu che leggi, invia la tua candidatura come autore qui)

Spero che abbiate trovato le informazioni necessarie; in caso contrario, (non mi offendo) 🙂 basta scrollare in basso e troverete un’intera libreria degli studi originali utilizzati per redarre questo articolo, su cui potrete cliccare e leggere direttamente dai ricercatori e togliervi ogni dubbio sul cosa e sul come.

Ritengo importante mettervi nella possibilità di entrare direttamente in contatto con la source, la fonte: siamo tutti molto stufi delle ondate di “fake news” e sensazionalismo che dirompono sul web e giornali su temi medico-scientifici.
Gli articoli di letteratura scientifica, i papers,  ricoprono un ruolo importantissimo nel veicolare e vagliare informazioni medico-scientifiche, ma, ahimè, non solo spesso sono piuttosto cari (rendendole di accesso elitario), ma usano parole noiose, come antinocicettivo o prodromico, e perlopiù in inglese … gli articoli di Cannabiscienza non solo saranno sempre accessibili, scaricabili e condivisibili (previo richiesta, se sei un media publisher), ma riporteranno delle traduzioni comprensibili dall’hard core science all’italiano 🙂