Tra le patologie a carico del sistema gastrointestinale (GI), ve ne sono alcune definite autoimmuni, ovvero che riguardano un’anomala risposta del sistema immunitario nei confronti dei normali costituenti dell’organismo. Stiamo parlando delle malattie infiammatorie croniche intestinali (o IBD, dall’inglese Inflammatory Bowel Disease).
Le IBD comprendono essenzialmente il morbo di Crohn e la Rettocolite Ulcerosa.
Entrambe sono caratterizzate da una infiammazione cronica della parete gastrointestinale e da periodi di latenza (remissione) alternati a fasi di riaccensione dell’infiammazione. (1)Abraham C and Cho JH. “Inflammatory bowel disease”. N Engl J Med. 2009 Nov 19;361(21):2066-78.
Indice
- 1. Fisiopatologia delle malattie intestinali autoimmuni: perché insorgono
- 2. Le differenze delle IBD
- 3. Impatto e costo delle IBD
- 4. Esistono dei trattamenti efficaci?
- 5. Il Sistema Endocannabinoide come potenziale bersaglio terapeutico nelle IBD
- 5.1 Motilità intestinale
- 5.2 Infiammazione intestinale
- 5.3 Nausea e dolore
- 6. Dalla teoria alla pratica: gli studi
- 6.1 Ricerca sugli animali
- 6.2 Ricerca sull’uomo
- 7. Cannabis Medica e IBD
- 8. Modificare il Sistema Endocannabinoide per trattare l’IBD?
- 9. In conclusione
- 10. Referenze
1. Fisiopatologia delle malattie intestinali autoimmuni: perché insorgono
Sebbene le malattie infiammatorie croniche intestinali siano note da decenni, esse sono malattie idiopatiche, cioè di causa sconosciuta. Le ipotesi più avanzate sulla loro patogenesi suggeriscono che tale infiammazione cronica sia dovuta ad una concomitanza di cause: probabilmente dei fattori ambientali non chiariti (inquinamento, dieta, fumo, ecc…) in persone geneticamente suscettibili scatenano una risposta immunitaria anomala nei confronti dei normali costituenti del microbiota intestinale, che normalmente dovrebbe essere trattato come self dal sistema immunitario -dovrebbe cioè essere riconosciuto come facente parte dell’organismo e non essere attaccato. (2)Ananthakrishnan AN, Bernstein CN, Iliopoulos D, Macpherson A, Neurath MF, Ali RAR, Vavricka SR, Fiocchi C.“Environmental triggers in IBD: a review … Continue reading
2. Le differenze delle IBD
Le IBD sono diagnosticate di solito intorno ai venti-trenta anni e la differenza tra le due patologie (morbo di Crohn e Rettocolite Ulcerosa) risiede nella porzione del sistema GI coinvolta:
- il morbo di Crohn può colpire qualsiasi parte del tratto gastrointestinale, anche se di solito è prevalente nella zona ileo-cecale (parte inferiore destra dell’addome)
- la Rettocolite Ulcerosa coinvolge esclusivamente la zona del retto e/o del colon.
I sintomi generali delle IBD sono sovrapponibili e riguardano principalmente diarrea, dolore, debolezza, stanchezza e perdita di peso. Tuttavia, mentre per il morbo di Crohn la diarrea e il dolore addominale sono i sintomi iniziali più frequenti, la Rettocolite Ulcerosa invece si presenta di solito con diarrea ematica (contenente sangue rosso vivo e muco), associata ad una sensazione di incompleta evacuazione (tenesmo) e talvolta ad anemia. (3)Abraham C and Cho JH. “Inflammatory bowel disease”. N Engl J Med. 2009 Nov 19;361(21):2066-78.
3. Impatto e costo delle IBD
Le IBD hanno un impatto molto elevato, in termini di spesa, sul Servizio Sanitario Nazionale. Secondo uno studio condotto dal Centro Eehta dell’Università degli studi di Roma Tor Vergata
In Italia più di 200.000 persone soffrono di malattie infiammatorie croniche intestinali, per un costo a carico del sistema previdenziale (INPS) di circa 21 milioni l’anno.
A questi devono poi sommarsi i cosiddetti costi indiretti, cioè quelli sostenuti personalmente dal paziente. Ciò perché le IBD hanno una notevole influenza negativa sulla vita delle persone che ne soffrono: perdita di controllo delle funzioni intestinali, sensazione di sporcizia e di cattivo odore, diminuzione della capacità lavorativa e problemi nella vita sociale e sessuale -a cui si associano stati di ansia e depressione- sono tra le complicazioni più frequentemente riscontrate in pazienti con IBD. (4)Abraham C and Cho JH. “Inflammatory bowel disease”. N Engl J Med. 2009 Nov 19;361(21):2066-78.
Soprattutto il senso di fatica cronica, paragonabile a quello dei pazienti affetti da cancro, ha un impatto devastante e invalidante sulla vita sociale e lavorativa del malato. Lo stesso studio del Centro Eetha calcola in 746 euro il costo medio delle spese indirette pro capite mentre, considerando le perdite di produttività generate dall’essere affetto da tali patologie (assenza dal posto di lavoro, ridotta capacità lavorativa, ecc..), i costi medi raggiungono i 2.258 euro in un anno.
Per dare un’idea sulla portata di queste patologie -circa cinque milioni di persone nel mondo ne sono affette- il 19 giugno è stata istituita la Giornata mondiale delle IBD, allo scopo di sensibilizzare e informare l’opinione pubblica su queste malattie e sulla condizione delicata dei pazienti che ne soffrono.
Questo nonostante gli sforzi della comunità scientifica, impegnata da anni nella ricerca di cure appropriate.
4. Esistono dei trattamenti efficaci?
Le attuali terapie per morbo di Crohn e Rettocolite Ulcerosa prevedono principalmente la somministrazione cronica di antiinfiammatori come i glucocorticosteroidi e la mesalazina. Poi abbiamo gli immunosoppressori, come l’azatioprina, che rappresentano la terapia di scelta nel mantenimento dopo la remissione, nonostante questi farmaci non posseggano una provata efficacia nel lungo termine.
Farmaci come la sulfasalazina e il suo derivato acido 5-aminosalicilico (5-ASA) sono efficaci nella fase acuta, se lieve-moderata, della malattia e nella prevenzione delle recidive.
I cosiddetti farmaci biologici, come gli anticorpi monoclonali anti-TNFa (infliximab e adalimumab) e il vedolizumab sono stati introdotti nella terapia dell’IBD recidivante con risultati incoraggianti nel mantenimento della remissione.
Tuttavia, il rischio a lungo termine di questi farmaci, la possibilità di indurre effetti collaterali severi (gli immunosoppressori possono predisporre a distruzione del midollo osseo, epatite, pancreatite e disordini linfoproliferativi mentre la terapia biologica risulta essere associata ad un aumentato rischio di infezioni), insieme agli alti costi della terapia per i pazienti e per lo Stato, giustificano la ricerca di approcci terapeutici nuovi e alternativi. (5)Hung A, Kang N, Bollom A, Wolf JL, Lembo A.“Complementary and Alternative Medicine Use Is Prevalent Among Patients with Gastrointestinal … Continue reading Tra questi, agire sul Sistema Endocannabinoide (SEC), potrebbe rappresentare una chiave di svolta nel trattamento delle IBD.
5. Il Sistema Endocannabinoide come potenziale bersaglio terapeutico nelle IBD
Come già sottolineato nell’articolo “Il Sistema Endocannabinoide nel tratto Gastrointestinale“, il SEC è presente in maniera preponderante lungo il tratto GI. I recettori CB1 e CB2, gli endocannabinoidi anandamide, N-aciletanolamina (AEA) e 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), i loro sistemi di degradazione (gli enzimi FAAH, NAAA e MAGL principalmente) e i simil-cannabinoidi PEA e OEA, svolgono tutti un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi gastrointestinale, ruolo che va dalla regolazione del comportamento alimentare, alla gastroprotezione e alla modulazione della composizione del microbiota. (6)Massa F, Storr M, Lutz B.“The endocannabinoid system in the physiology and pathophysiology of the gastrointestinal tract”.J Mol Med (Berl). 2005 … Continue reading
Molte sono anche le funzioni del SEC che potrebbero essere sfruttate nel caso di IBD, come la modulazione della motilità intestinale, dell’ipersensibilità viscerale, dell’infiammazione e della permeabilità intestinale.
Consideriamo ora alcuni di questi aspetti più in dettaglio.
5.1 Motilità intestinale
Una delle principali problematiche associate alle IBD è la diarrea frequente. Essa è correlata ad un aumento della motilità intestinale, come conseguenza dell’infiammazione cronica della parete intestinale. Per questa ragione, inibire la motilità intestinale è un intervento auspicabile nei pazienti con IBD.
In condizioni fisiologiche, sia i cannabinoidi che gli endocannabinoidi inducono una diminuzione della motilità intestinale, soprattutto attraverso l’attivazione del recettore CB1. (7)Coutts AA, Izzo AA.
“The gastrointestinal pharmacology of cannabinoids: an update.“
Curr Opin Pharmacol 2004;4:572–579; 23. ; (8)Taschler U, Hasenoehrl C, Storr M, Schicho R.“Cannabinoid Receptors in Regulating the GI Tract: Experimental Evidence and Therapeutic … Continue reading
In condizioni patologiche, nel caso cioè di infiammazione cronica della parete intestinale, una riduzione della motilità può essere ottenuta anche attraverso l’attivazione del CB2. (9)Duncan M, Mouihate A, Mackie K, Keenan CM, Buckley NE, Davison JS, Patel KD, Pittman QJ, Sharkey KA.“Cannabinoid CB2 receptors in the enteric … Continue reading In questa condizione che poi è quella tipica delle IBD, il numero di recettori per i cannabinoidi, soprattutto del CB2, sembrerebbe essere aumentato e ciò permetterebbe di ottenere una diminuzione della motilità intestinale utilizzando dosi minori di cannabinoidi (10)Izzo AA, Pinto L, Borrelli F, Capasso R, Mascolo N, Capasso F.“Central and peripheral cannabinoid modulation of gastrointestinal transit in … Continue reading.
Un altro effetto desiderabile in caso di IBD è la diminuzione della secrezione di elettroliti e acidi biliari nell’intestino, in quanto ciò, insieme ad una diminuzione dell’assorbimento di acqua, è un’ulteriore causa di diarrea. Attivando i recettori CB1 intestinali, si può ottenere una diminuzione della secrezione intestinale. (11)Izzo AA, Capasso F, Costagliola A, Bisogno T, Marsicano G, Ligresti A, Matias I, Capasso R, Pinto L, Borrelli F, Cecio A, Lutz B, Mascolo N, Di Marzo … Continue reading
5.2 Infiammazione intestinale
L’infiammazione della parete intestinale, che caratterizza appunto le IBD, può essere direttamente controllata agendo sul SEC.
Qui entrano in gioco soprattutto i recettori CB2, localizzati sulle cellule immunitarie (macrofagi e linfociti principalmente), ma anche i CB1 e altri recettori non tipicamente cannabinoidi, come il TRPV, i PPAR, il GRP55 e l’A2A. (12)Gyires K and Zádori ZS.“Role of Cannabinoids in Gastrointestinal Mucosal Defense and Inflammation”.Curr Neuropharmacol. 2016 Nov; 14(8): … Continue reading ; (13)Stančić A, Jandl K, Hasenöhrl C, Reichmann F, Marsche G, Schuligoi R, Heinemann A, Storr M, Schicho R. “The GPR55 antagonist CID16020046 … Continue reading
L’attivazione di questi recettori, da parte degli endocannabinoidi e dei cannabinoidi sia naturali che sintetici, induce una diminuzione del livello delle cellule infiammatorie circolanti principalmente attraverso una diminuzione del rilascio di citochine pro-infiammatorie e del “tono immunitario” in generale, che si traduce in una diminuzione della condizione infiammatoria (14)Turcotte C, Chouinard F, Lefebvre JS, Flamand N.“Regulation of inflammation by cannabinoids, the endocannabinoids 2-arachidonoyl-glycerol and … Continue reading ; (15)Pacher P, Bátkai S, Kunos G.
“The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy”.
Pharmacol Rev. 2006 Sep;58(3):389-462..