3. Lo studio con il THCA
I principali farmaci antidiabetici sono i glitazoni, come il rosiglitazone (RGZ). Essi agiscono come agonisti pieni (attivatori) dei PPARγ e ciò è associato sia all’attività antidiabetica che agli effetti collaterali indesiderati, come aumento di peso, edema e osteoporosi. Tuttavia, mentre il potenziale terapeutico degli agonisti PPARγ rimane elevato, l’interesse si è sostanzialmente spostato verso gli agonisti parziali, capaci sia di mantenere l’azione antidiabetica che di ridurre gli effetti collaterali.
Per questo motivo, uno studio in collaborazione tra Atenei italiane e spagnole ha testato gli effetti del THCA sui disordini metabolici e la termogenesi, con una ricerca dal titolo “Tetrahydrocannabinolic acid A (THCA-A) reduces adiposity and prevents metabolic disease caused by diet- induced obesity” (Il tetraidrocannabinolo acido A -THCA- riduce l’adiposità e previene le malattie metaboliche causate dall’obesità indotta dall’alimentazione), pubblicata sulla rivista Biochemical Pharmacology.
In questo studio, il THCA è stato estratto e purificato dalla varietà di Cannabis Moniek. Sono stati poi eseguiti sia esperimenti in vitro su cellule che in vivo su animali da laboratorio.
Gli studi sulle cellule hanno confrontato la capacità del THCA e del RGZ di indurre la differenziazione delle cellule staminali mesenchimali umane in adipociti (cellule di grasso) o osteoblasti (cellule che rigenerano le ossa).
I dati ottenuti hanno dimostrato che il THCA è significativamente meno adipogenico rispetto al RZG e con una potenziata capacità di differenziazione degli osteoblasti. Ciò significa che il THCA induce meno produzione di grasso rispetto al RGZ e aumenta la capacità riparatrice del tessuto osseo (la degenerazione del tessuto osseo è uno dei principali effetti collaterali indotti dal RGZ).
Questi studi in vitro, accoppiati al docking molecolare -una tecnica computazionale per predire il legame di un composto ad un recettore (ne abbiamo parlato anche nell’intervista al prof.Luongo e prof.Cannazza sui nuovi cannabinoidi)- hanno inoltre stabilito che il THCA è un agonista parziale dei PPARγ. Ciò è stato confermato anche da studi di trascrittomica -tecnica che analizza quali geni vengono espressi in una cellula- effettuati mediante Real Time PCR (rtPCR).
In figura gli effetti del THCA sui topi controllo (Lean mice) e obesi (HFD obese mice): sui topi controllo il THCA aumenta la termogenesi mentre sugli obesi aumenta la termogenes e riduce il peso corporeo, l’infiammazione e la steatosi epatica.
Gli studi sugli animali sono stati effettuati somministrando THCA sia a topi sottoposti ad una dieta ad alto contenuto di grasso che a topi con una dieta normale.
- Nei topi con dieta normale, il THCA stimola la termogenesi, diminuendo la massa grassa.
- Nei topi sottoposti a dieta ad alto contenuto di grasso, oltre a questo effetto sulla termogenesi, il THCA riduce in modo significativo la massa grassa e l’aumento di peso corporeo, migliora sensibilmente l’intolleranza al glucosio e la resistenza all’insulina e previene la steatosi epatica, l’adipogenesi e l’infiltrazione dei macrofagi nei tessuti adiposi (effetto antiinfiammatorio).
Inoltre, analisi di immunoistochimica, trascrittomica e dei biomarker del plasma, hanno mostrato che il trattamento con THCA induce il browning del tessuto adiposo bianco, soprattutto attraverso un aumento di espressione della termogenina, e mostra anche una potente azione che contrasta l’infiammazione indotta dalla dieta grassa.
4. Il THCA migliora i disordini metabolici
Nella nostra società l’obesità è diventata un grave problema sociale, ora riconosciuto come il principale fattore di rischio prevedibile per mortalità da malattie. Tra queste, il diabete è sicuramente una delle complicanze più pericolose. I glitazoni, come l’RGZ, sono agonisti completi PPARγ, usati per decenni per il trattamento del diabete. Tuttavia, sebbene efficaci, il loro uso è diminuito negli ultimi anni a causa di una serie di effetti collaterali negativi che includono perdita ossea e osteoporosi, obesità, nonché ritenzione di liquidi.
Per questo motivo, una grande sfida nel campo dello sviluppo di nuovi farmaci è quella di trovare composti dotati di attività agonista parziale sui PPARγ.
