Cannabis e Sclerosi Multipla: analisi dei principali studi clinici

Nell’Ottocento, nonostante non esistessero valide prove scientifiche, farmaci a base di Cannabis venivano usati come analgesici, antiemetici e anticonvulsivanti. Nella prima metà del Novecento, le indicazioni terapeutiche per questi prodotti si ampliarono, arrivando a comprendere anche il trattamento di insonnia, ansia e spasmi muscolari. 

Poi, per una serie di circostanze più o meno oscure, intorno al 1940 la Cannabis fu eliminata dalla farmacopea statunitense come “sostanza dotata di effetti medicamentosi” e da allora fu praticamente abolita ovunque, trattata come sostanza non più medicinale ma d’abuso. 

Solo dopo gli anni ’70 del secolo scorso, in seguito alla scoperta del Sistema Endocannabinoide, la Cannabis è tornata, pian piano, di nuovo alla ribalta nel campo della medicina ufficiale. 

Da allora, varie ricerche hanno analizzato il ruolo della Cannabis nel trattamento dei sintomi della Sclerosi Multipla (SM), con risultati nel più dei casi promettenti, tanto da spingere molti Stati ad autorizzare le terapie a base di Cannabis per trattare questa patologia.

Indice

• 1. Cos’è la Sclerosi Multipla
• 2. Quali sono i rimedi farmacologici utilizzati
• 3. Gli studi clinici sulla Cannabis come rimedio per la spasticità
• 4. Quali conclusioni trarre dagli studi clinici?
• 5. Effetti collaterali dei preparati a base di cannabinoidi
• 6. Referenze

1. Cos’è la Sclerosi Multipla

La SM è una malattia neuroinfiammatoria cronica che colpisce i neuroni del cervello e del midollo. ⁽¹⁾Oh J, Vidal-Jordana A, Montalban X.
Multiple sclerosis: clinical aspects.
Curr Opin Neurol. 2018 Dec;31(6):752-759.

Ogni neurone possiede un assone, una porzione deputata alla trasmissione degli stimoli nervosi. In condizioni fisiologiche, gli assoni sono circondati da cellule gliali che li avvolgono e li proteggono, formando la cosiddetta “guaina mielinica”. Nella SM, a causa di un processo autoimmune di eziologia solitamente non nota, si innesca un processo degenerativo che porta alla formazione delle cosiddette “placche demielinizzate”, ovvero di zone dove la guaina mielinica non avvolge più l’assone, con conseguente perdita di funzionalità neuronale. ⁽²⁾Oh J, Vidal-Jordana A, Montalban X.
Multiple sclerosis: clinical aspects.
Curr Opin Neurol. 2018 Dec;31(6):752-759.

In alcuni casi, all’inizio della storia della malattia può verificarsi un processo di rimielinizzazione, ma nel tempo questo processo infiammatorio provoca una progressiva perdita neuro-assonale e un progressivo aumento della disabilità.

I vari segni e sintomi della SM dipendono dal sito delle lesioni nel cervello e nel midollo spinale. Sintomi e segni comuni includono spasticità, debolezza, disturbi sensoriali, spasmi dolorosi, atassia, tremore, neurite ottica e optalmoplegie complesse, affaticamento e disfagia. ⁽³⁾Oh J, Vidal-Jordana A, Montalban X.
Multiple sclerosis: clinical aspects.
Curr Opin Neurol. 2018 Dec;31(6):752-759.

Esiste comunque una considerevole eterogeneità nel decorso della malattia e i suoi sintomi possono variare da un individuo all’altro. Per questo motivo, il trattamento deve essere personalizzato per affrontare soprattutto i sintomi che, secondo i pazienti, incidono negativamente sulla loro qualità di vita. ⁽⁴⁾Gold R, Hartung HP.
Towards individualised multiple-sclerosis therapy.
Lancet Neurol. 2005 Nov;4(11):693-4.

Tra questi la spasticità, un aumento involontario del tono muscolare o rapide contrazioni muscolari, è uno dei sintomi più comuni e problematici riscontrati.

2. Quali sono i rimedi farmacologici utilizzati

Le attuali terapie farmacologiche per la SM possono essere raggruppate in due categorie:

• A) terapie modificanti la malattia 
• B) terapie sintomatiche

Le terapie modificanti la malattia mirano a ridurre il numero, la gravità e la durata delle recidive, a mantenere uno stato di remissione e a rallentarne la progressione. Questi trattamenti sono generalmente a base di immunomodulatori e/o immunosoppressori, quali interferone beta, copaxone, fingolimod, natalizumab o alemtuzumab. ⁽⁵⁾Baldassari LE, Fox RJ. Therapeutic Advances and
Challenges in the Treatment of Progressive Multiple Sclerosis.
Drugs. 2018 Oct;78(15):1549-1566. Questi farmaci, efficaci nel migliorare alcuni aspetti della SM e di ritardare la comparsa di vari sintomi, inducono effetti collaterali spesso gravi che ne limitano notevolmente l’uso.

Le terapie sintomatiche, atte al sollievo dai sintomi disabilitanti della SM, includono anticonvulsivanti per il dolore neuropatico, farmaci anticolinergici per la disfunzione vescicale e la disfagia e iniezioni di tossina botulinica per la spasticità. ⁽⁶⁾Baldassari LE, Fox RJ. Therapeutic Advances and
Challenges in the Treatment of Progressive Multiple Sclerosis.
Drugs. 2018 Oct;78(15):1549-1566. Anche in questo caso l’uso di questi farmaci può essere in molti casi limitato dalla loro tossicità. ⁽⁷⁾Baldassari LE, Fox RJ. Therapeutic Advances and
Challenges in the Treatment of Progressive Multiple Sclerosis.
Drugs. 2018 Oct;78(15):1549-1566.

A partire dagli anni ’70 dello scorso secolo, in seguito a vari rapporti aneddotici di pazienti con SM che sperimentavano sollievo sintomatico dopo aver fumato Cannabis, la ricerca scientifica ha cominciato ad analizzare l’efficacia dei cannabinoidi per gestire i sintomi della SM. ⁽⁸⁾Clark AJ, Ware MA, Yazer E, Murray TJ, Lynch ME.
Patterns of cannabis use among patients with multiple sclerosis.
Neurology. 2004;62(11):2098–100).

3. Gli studi clinici sulla Cannabis come rimedio per la spasticità

Analizzando gli studi sull’utilizzo della Cannabis nella SM, si nota subito che le pubblicazioni realizzate fra gli anni ’80 e gli anni ’90 del ‘900 rappresentano ricerche isolate, in cui vi prendeva parte solo un piccolo numero di pazienti, così che non si può attribuire loro una validità statistica. Ciò ad eccezione di uno studio tedesco del 1999 effettuato su 170 pazienti che utilizzavano Cannabis in automedicazione, di cui l’11% con SM. Di questi, il 71% riportò miglioramenti nella spasticità senza registrare effetti collaterali particolarmente gravi. ⁽⁹⁾Schnelle M, Grotenhermen F, Reif M, Gorter RW.
Results of a standardized survey on the medical use of cannabis products in the German-speaking area.
Forsch Komplementarmed. 1999 Oct;6 Suppl 3:28-36.

Per una visione d’insieme degli studi pubblicati in questi anni è utile il lavoro di Karst e colleghi e di Correia de Sa e colleghi. ⁽¹⁰⁾Karst M., Wippermann S., Ahrens J. (2010)
Role of cannabinoids in the treatment of pain and (painful) spasticity.
Drugs 70: 2409–2438. ; ⁽¹¹⁾Correia de Sa J., Airas L., Bartholome E., et al. (2011)
Symptomatic therapy in multiple sclerosis – a review for a multimodal approach in clinical practice.
Therap Adv Neurol Disord 4: 139–168.

Nel 2003, viene per la prima volta pubblicato un importante studio che comparava gli effetti dell’estratto di Cannabis  (2.5 mg THC + 1.25 mg CBD + 5% di altri cannabinoidi al giorno, con le prime 4 settimane in cui i contenuti venivano titolati e le dosi aggiustate a seconda degli effetti collaterali, fino a un massimo di 25 mg di  THC al giorno, a seconda del peso corporeo), del THC da solo (Marinol in capsule per somministrazione orale) e del placebo, in una popolazione di 630 pazienti con SM, a diversi stadi di evoluzione. ⁽¹²⁾Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, Thompson A,
UK MS Research Group: Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial.
Lancet 2003, 362:1517-1526.

Gli effetti dei trattamenti a base di Cannabis sulla spasticità muscolare furono esaminati per 15 settimane e lo studio riportò numerosi effetti benefici indotti dai cannabinoidi sul dolore e sulla spasticità; si registrò anche un miglioramento significativo della qualità del sonno e della depressione rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, secondo la scala di Ashworth (il metodo allora utilizzato per misurare il tono muscolare) le differenze nel grado di spasticità prima e dopo il trattamento erano basse e non significative; ciò a causa dell’elevata soggettività del test, che in seguito venne abbandonato come misura della spasticità. In questo studio fu anche registrato un significativo miglioramento nella passeggiata di 10 minuti, ma solo dopo l’utilizzo a lungo termine delle medicazioni a base di Cannabis. ⁽¹³⁾Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, Thompson A,
UK MS Research Group: Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial.
Lancet 2003, 362:1517-1526.

A causa dei risultati promettenti ma non molto chiari, lo studio venne esteso per ulteriori 12 mesi, con la partecipazione dell’80% dei pazienti di partenza. Durante questo follow-up, i risultati del Rivermead Mobility Index (RMI, un test più aggiornato per la misura della spasticità) mostrarono un significativo miglioramento dei punteggi di spasticità, al contrario della scala di Ashworth, per il quale il miglioramento era solo moderato per entrambi i gruppi. ⁽¹⁴⁾Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, et al.
Cannabinoids in multiple sclerosis (CAMS) study: safety and efficacy data for 12 months follow up.
J Neurol Neurosurg Psychiatry.

I risultati incoerenti dello studio iniziale furono attribuiti all’inadeguatezza dei parametri iniziali scelti per le misure. 

Nel 2006, Wade e colleghi pubblicarono un altro importante studio, che analizzava l’efficacia di uno spray a base di cannabis (Sativex) nel trattamento dei sintomi della SM. Il Sativex è una miscela di THC e CBD (1:1), che fu somministrata quotidianamente per oltre 10 settimane a 137 pazienti. ⁽¹⁵⁾Wade D., Makela P., House H., Bateman C., Robson P. (2006)
Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis.
Mult Scler 12: 639–645. Questa volta il cambiamento della spasticità fu misurato esclusivamente su una scala visiva e gli effetti sulla spasticità furono straordinari. Comparato al placebo, la riduzione media della spasticità nei pazienti trattati con Sativex era maggiore del 54.6%. Questi risultati furono poi confermati da uno studio di follow-up di 74 settimane che dimostrò anche che i progressi ottenuti dai pazienti si mantenevano nel tempo. ⁽¹⁶⁾Wade D., Makela P., House H., Bateman C., Robson P. (2006)
Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis.
Mult Scler 12: 639–645.

Questi non sono semplici numeri, visto che l’ 88% dei pazienti volontariamente ricominciarono a utilizzare i trattamenti a base di Cannabis al termine dello studio. 

Apparve quindi evidente che le scala Ashworth non fosse uno strumento affidabile per le misurazione dei cambiamenti funzionali nella spasticità di questi pazienti e nel 2007, una scala numerica decisa dai pazienti stessi, che andava da 1 a 10,  fu approvata e chiamata NRS (da “numerical rating scale”).

Nel 2007, il gruppo di Collins e colleghi usarono il metodo NRS per valutare le proprietà antispastiche del Sativex, in 189 pazienti con SM. ⁽¹⁷⁾Collins C., Davies P., Mutiboko I., Ratcliffe S. (2007)
Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis.
Eur J Neurol 14: 290–296.
Per questo studio (durato 6 settimane) la massima dose consentita giornalmente era di 48 spruzzi. Questa dose ha indotto un impressionante diminuzione della spasticità, misurata con il punteggio NRS. Alla fine delle 6 settimane di studio, il 40% dei soggetti aveva sperimentato una miglioramento della maggior parte dei sintomi.

Nel 2010 il gruppo di Wade e colleghi ⁽¹⁸⁾Wade D., Collin C., Stott C., Duncombe P. (2010)
Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis.
Mult Scler 16: 707–714. testarono il Sativex su 666 pazienti con SM e misurarono i risultati con una scala visuale analogica, con la scala numerica e con il Global Impression of Change (un test che riflette le impressioni dei pazienti sul cambiamento delle esperienze dolorose). Le conclusioni furono che il Sativex riduce la spasticità ed è anche ben tollerato dai pazienti. 

Uno studio diverso fu condotto dal gruppo di Novotna, nella Repubblica Ceca. ⁽¹⁹⁾Novotna A., Mares J., Ratcliffe S., et al. (2011)
A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex⁽²⁰⁾R ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis.
Eur J Neurol 18: 1122–1131. Per scegliere i partecipanti a questa ricerca, venne effettuato uno studio preliminare di 4 settimane, in cui veniva somministrato lo spray a tutti i soggetti arruolati. Solo coloro che ricevevano un miglioramento maggiore del 20% nella spasticità, vennero scelti per proseguire lo studio per altre 12 settimane. Su 572 individui arruolati, 272 vennero considerati “early responders” e proseguirono. Nonostante la dose quotidiana permessa fosse minore di quella dello studio di Collins (¼), i punteggi NRS per la spasticità erano diminuiti in media di 3.01 punti (baseline =6.91 endpoint=3.9), vale a dire che i sintomi soggettivi della spasticità erano ampiamente diminuiti; anche la frequenza degli spasmi e dei problemi di sonno diminuirono con l’uso del Sativex. ⁽²¹⁾Novotna A., Mares J., Ratcliffe S., et al. (2011)
A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex⁽²²⁾R ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis.
Eur J Neurol 18: 1122–1131.

Questo studio, un trial di fase III, è stato il primo ad identificare una riduzione clinicamente significativa della spasticità indotta dal Sativex. ⁽²³⁾Novotna A., Mares J., Ratcliffe S., et al. (2011)
A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex⁽²⁴⁾R ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis.
Eur J Neurol 18: 1122–1131.

Per gli scettici, uno studio randomizzato di 5 settimane con gruppo di controllo e con placebo, ha voluto indagare cosa succedesse al cessare della terapia per i pazienti che avevano tratto beneficio dal Sativex, confermando gli effetti positivi di quest’ultimo. ⁽²⁵⁾Wade D., Makela P., House H., Bateman C., Robson P. (2006)
Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis.
Mult Scler 12: 639–645.

Nel 2015, un gruppo canadese ha effettuato uno studio in doppio cieco su pazienti con SM refrattari al trattamento con gabapentin per il dolore neuropatico. Ai partecipanti veniva somministrato, in aggiunta al gabapentin, o Nabilone (THC sintetico) oppure un placebo, per 5 settimane. Il gruppo di pazienti che aveva ricevuto il Nabilone dimostrò un miglioramento nel dolore, con scarsi effetti collaterali. Ciò ha portato i ricercatori a concludere che il Nabilone poteva essere usato in associazione al gabapentin per il trattamento del dolore neuropatico in pazienti con SM. ⁽²⁶⁾Turcotte D, Doupe M, Torabi M, et al.
Nabilone as an adjunctive to gabapentin for multiple sclerosis-induced neuropathic pain: a randomized controlled trial.
Pain Med. 2015 Jan;16(1):149-59.

4. Quali conclusioni trarre dagli studi clinici?

Oltre gli studi citati, varie altre ricerche hanno analizzato gli effetti dei cannabinoidi nella SM, giungendo a conclusioni più o meno simili. Nel 2014, l’Accademia Americana di Neurologia ha deciso di riassumere i risultati di tutti gli studi clinici sui preparati a base di Cannabis per il trattamento dei disturbi neurologici, tra cui la SM, in un’unica pubblicazione, una cosiddetta revisione della letteratura. ⁽²⁷⁾Koppel BS, Brust JC, Fife T, et al.
Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology.
Neurology. 2014 Apr 29;82(17):1556-63.

Questa revisione ha preso in esame 34 studi clinici e, riguardo la SM, ha così concluso:

• Per quanto riguarda la spasticità nella SM, sia preparati a base di estratto di Cannabis, che il THC puro (sintetico o naturale), sono efficaci nel ridurre i sintomi soggettivi della spasticità ma inefficaci nelle misurazioni oggettive; la Cannabis inalata ha mostrato un’efficacia incerta.
• Nei confronti del dolore neuropatico da SM o gli spasmi dolorosi, i preparati a base di estratto di Cannabis sono sicuramente efficaci, mentre il THC (puro e sintetico) è probabilmente efficace; la Cannabis inalata ha anch’essa una certa efficacia nella riduzione del dolore neuropatico.
• Nei disturbi vescicali, solo il THC sintetico è risultato efficace.
• Nel tremore indotto dalla SM, tutti i preparati a base di cannabinoidi sono risultati inefficaci o solo moderatamente efficaci.

A seguito di questo report e di tutte le evidenze scientifiche precedentemente pubblicate, nel 2015 il governo italiano ha autorizzato il rimborso per l’uso della Cannabis per il trattamento di diverse malattie, tra cui il dolore cronico e la spasticità nella SM. (Per un approfondimento leggi l’articolo Cannabis Medica e rimborsabilità regione per regione)

5. Effetti collaterali dei preparati a base di cannabinoidi

A qualsiasi sostanza che assumiamo, sia essa endogena (prodotta dal nostro stesso corpo) o esogena (creata artificialmente o estratta dalla natura) è sempre associato un potenziale rischio. In farmacologia, una medicina è considerata sicura quando, ad una certa dose, i vantaggi superano gli svantaggi, che quindi non sono assenti. Ovviamente, i farmaci a base di Cannabis non vengono meno a questa regola. È quindi importante immergersi nell’argomento per esaminare le preoccupazioni correlate al suo uso. 

Prima di continuare a leggere però, vorrei sfidarti ad aprire il tuo armadietto delle medicine e sceglierne una a caso; sia che tu abbia scelto un farmaco da banco, sia che tu ne abbia scelto uno sotto prescrizione, noterai un bugiardino molto lungo. Leggilo e soffermati sugli effetti indesiderati. Tienilo accanto a te mentre continui a leggere questo articolo e pensa a quanto facilmente ci mettiamo a rischio di emorragia interna o amnesia per trattare anche un semplice raffreddore o l’insonnia.

Come riportato da numerosi studi, il profilo di tolleranza dei farmaci a base di Cannabis è buono, con effetti avversi sporadici, tutti classificabili come “lievi o moderati”; soprattutto si tratta di: stordimento, secchezza, disorientamento, deficit di concentrazione e disequilibrio e, in maniera minore, sintomi psichiatrici quali psicosi o depressione.  

Per approfondire questi aspetti, un esteso studio di Wade e colleghi esaminò 137 pazienti con SM, che usavano fino a 48 spruzzate di Sativex al giorno e da esso risultò che, rispetto al gruppo con placebo, la terapia a base di cannabinoidi risultava in effetti collaterali di entità da lieve a moderata, di cui tutti si sono risolti con la cessazione del trattamento. ⁽²⁸⁾Wade D., Collin C., Stott C., Duncombe P. (2010)
Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis.
Mult Scler 16: 707–714.

Ancora, lo stordimento era l’effetto collaterale più comune, riportato da 17 partecipanti che decisero di abbandonare lo studio. Inoltre, l’uso dello spray sembrava indurre secchezza delle fauci e in alcuni casi anche dolore orale. 

Per ridurre al minimo i rischi, è consigliato cominciare con dosi molto basse, e aggiustarle fino a raggiungere quel livello ben identificato dal concetto di dose minima efficace: massima resa al cospetto di minimi effetti collaterali. Il tuo medico può aiutarti a preparare una composizione individuale di farmaco e ad aggiustare periodicamente la dose. 

La principale preoccupazione nei pazienti con SM è la vulnerabilità ai sintomi psichiatrici come depressione, declino cognitivo e astenia. Inoltre, la riduzione della velocità con cui si processano le informazioni e la memoria verbale sono spesso compromesse con il progredire della malattia. 

Una serie di studi che si sono concentrati sugli effetti neuropsicologici della Cannabis nei pazienti con SM, ha dimostrato che il trattamento peggiora la memoria verbale rispetto al placebo. In ogni caso è stato anche dimostrato che l’uso di estratti di Cannabis a breve e medio termine non induce declino cognitivo. ⁽²⁹⁾Papathanasopoulos P., Messinis L., Lyros E., Kastellakis A., Panagis G. (2008)
Multiple sclerosis, cannabinoids, and cognition.
J Neuropsychiat Clin Neurosci 20: 36–51.

I principali problemi legati all’uso degli estratti di Cannabis sono l’euforia e la depressione, la tolleranza, la sindrome di astinenza e l’induzione di psicosi o deficit cognitivi; tuttavia, da una metanalisi di tutti gli studi pubblicati sul Sativex, l’euforia è stata riportata in solo il 2.2% dei pazienti, la depressione nel 2.9% e non sono state registrati episodi di tolleranza o di astinenza anche quando la terapia veniva improvvisamente interrotta. ⁽³⁰⁾Robson P. (2011)
Abuse potential and psychoactive effects of delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol oromucosal spray (Sativex), a new cannabinoid medicine.
Expert Opin Drug Saf 10: 675–685. Inoltre, risultano solo 3 casi di psicosi e 10 di allucinazioni con remissione dei sintomi all’interruzione della terapia in entrambi i casi. ⁽³¹⁾Robson P. (2011)
Abuse potential and psychoactive effects of delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol oromucosal spray (Sativex), a new cannabinoid medicine.
Expert Opin Drug Saf 10: 675–685.

In ogni caso, è molto  importante determinare i tratti della personalità del paziente prima di cominciare questa terapia, che è controindicata nelle persone con turbe psichiatre o dipendenze.