Cannabis e diabete: evidenze pro e contro

Il diabete è una delle malattie più diffuse, sia in Italia che in molti altri Paesi nel mondo.

• Esperienze aneddotiche riportano che i pazienti diabetici trovino sollievo dalle ulcere causate dalla malattia con applicazioni topiche di estratti di Cannabis.
• Evidenze scientifiche dimostrano che l’ingestione di Cannabis porti a prevenire nefropatie, neuropatie e retinopatie causate dal diabete; l’utilizzo di Cannabis Medicinale è associato ad una ridotta necessità di insulina, e, in alcuni casi, anche alla sua completa interruzione.
• Studi sul Sistema Endocannabinoide di pazienti obesi e con il diabete riportano invece che questo sistema risulti iperattivo rispetto a soggetti sani, e che stimolarlo utilizzando Cannabis ad alta % di tetraidrocannabinolo (THC) possa portare ad un peggioramento dell’insulino-resistenza e all’aumento del peso.

Rimane quindi una tematica dibattuta e importante da capire: la Cannabis terapeutica può prevenire lo sviluppo del diabete, o diminuirne i sintomi, possibilmente eliminandoli del tutto? O, invece, ne peggiora il decorso e andrebbero quindi utilizzate strategie farmacologiche differenti?

In questo articolo si riportano gli ultimi aggiornamenti scientifici al riguardo.

Indice

• 1. Cannabis: rende più o meno proni al diabete?
• 2. Le evidenze contro l’utilizzo di Cannabis Medica
• 2.1 Aumento dell’appetito
• 2.2 Iperattivazione del Sistema Endocannabinoide
• 3. Le evidenze a favore dell’utilizzo della Cannabis Medica
• 3.1 Minore incidenza di diabete e peso corporeo sano
• 3.2 Insulina e glucosio circolanti più bassi
• 3.3 Effetti della Cannabis sul pancreas
• 3.4 Sottoregolazione del Sistema Endocannabinoide
• 3.4.1 Il CBD e il Diabete: evidenze di prevenzione della patologia
• 3.4.2 Tetraidrocannabivarina (THCV) per trattare il diabete
• 3.4.3 Tetraidrocannabinolo Acido (THCA) per trattare il diabete
• 4. Quali sintomi del diabete si possono trattare con la Cannabis Medicinale?
• 4.1 Cardiomiopatia
• 4.2 Cecità
• 4.3 Nefropatia
• 5. Conclusioni
• 6. Referenze

1. Cannabis: rende più o meno proni al diabete?

Per rispondere a questa domanda bisogna considerare la questione nella sua complessità. Sappiamo che il diabete è caratterizzato da iperglicemia (eccesso di glucosio nel sangue) causata nel:

• Diabete I: da una mancata produzione di insulina (data dalla distruzione autoimmune delle Isole di Langerhans, cellule del pancreas che producono ormoni, come l’insulina)
• Diabete II: da insulino-resistenza, ovvero da una ridotta sensibilità cellulare all’azione dell’insulina. L’obesità è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di insulino-resistenza e del diabete di tipo 2

Inoltre, bisogna considerare che la Cannabis è un medicinale composto da vari principi attivi oltre al THC, che funzionano anche in maniera molto differente da questa molecola.

Ne abbiamo parlato meglio nell’articolo:

Al momento nella comunità scientifica vi sono due principali maniere in cui viene affrontato l’utilizzo di Cannabis Medica nel diabete. Vediamo quali:

2. Le evidenze contro l’utilizzo di Cannabis Medica

2.1 Aumento dell’appetito

Generalmente i cannabinoidi (come il THC) e gli endocannabinoidi (come l’Anandamide) che attivano i recettori centrali CB1 aumentano l’appetito e causano aumento ponderale negli animali studiati. ⁽¹⁾Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Batkai S, Jarai Z, Fezza F, Miura GI, Palmiter RD, Sugiura T, Kunos G: Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature 2001, 410:822– 825
Per questo motivo la Cannabis Medicinale viene utilizzata per aumentare l’appetito e l’introito calorico in pazienti con cachessia o sottoposti a chemioterapie. Tuttavia, questo effetto può creare delle problematiche per chi sta cercando di perdere peso (come i pazienti con Diabete II), in quanto -ricordiamolo- l’obesità aumenta il rischio di insulino-resistenza.

Evidenze scientifiche dimostrano che tale aumento dell’appetito è principalmente correlato a somministrazioni acute e non a dosaggi cronici di Cannabis ⁽²⁾Sansone, Randy A., and Lori A. Sansone.
“Marijuana and body weight.”
Innovations in clinical neuroscience 11.7-8 (2014): 50., ed avviene tramite l’interazione della Cannabis con diverse vie fisiologiche:

• la stimolazione dei centri della fame omeostatica (bilancio energetico)
• la stimolazione dei centri della fame edonistica (piacere del cibo)

Alcuni studiosi suppongono che il ruolo omeostatico del Sistema Endocannabinoide permetta di scatenare gli effetti dell’aumento di appetito e peso principalmente negli individui sottopeso. ⁽³⁾Strat and Foll. 2011.
ʺObesity and Cannabis Use: Results From 2 Representative National Surveys.ʺ
American Journal of Epidemiology 174: 929‐933. Questa tesi è supportata dagli studi sugli antagonisti dei cannabinoidi che, agendo in maniera opposta al THC sul nostro corpo, inducono effetti anoressizzanti. ⁽⁴⁾Riedel, G. et al. (2009)
Synthetic and plant-derived cannabinoid receptor antagonists show hypophagic properties in fasted and non-fasted mice.
Br. J. Pharmacol. 156, 1154–1166

La Cannabis, inoltre, abbassa i livelli di glucosio nel sangue, un effetto che può causare debolezza e vertigini in consumatori inesperti che utilizzano un dosaggio troppo elevato e che può causare attacchi ipoglicemici in pazienti che consumano insulina. Una volta che la concentrazione di glucosio nel sangue è bassa, anche questo sinergizza con gli effetti degli endocannabinoidi, portando ad un aumento dell’appetito.

Per informazioni più dettagliate sui meccanismi del Sistema Endocannabinoide nel regolare l’appetito ti invitiamo a leggere l’articolo:

2.2 Iperattivazione del Sistema Endocannabinoide

Studi scientifici hanno mostrato che l’iperattivazione dei recettori CB1 alla periferia del corpo viene osservata in soggetti obesi ed è correlata a lipogenesi, (processo che determina l’accumulo di grasso), steatosi epatica (accumulo di trigliceridi nel fegato) ed insulino-resistenza, -tutti marker importanti nello sviluppo della sindrome metabolica-. ⁽⁵⁾Di Marzo V: The endocannabinoid system in obesity and type 2 diabetes.
Diabetologia 2008, 51:1356–1367 ; ⁽⁶⁾Colombo G, Agabio R, Diaz G, Lobina C, Reali R, Gessa GL.
Appetite suppression and weight loss after the cannabinoid antagonist SR 141716.
Life Sci. 1998;63(8):PL113-7 ; ⁽⁷⁾Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, Bátkai S, Harvey-White J, Mackie K, Offertáler L, Wang L, Kunos G.
Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity..

La stimolazione dei recettori CB1 può incrementare l’infiammazione associata alle patologie metaboliche come il diabete e contribuisce all’insorgere di obesità indotta da scorretta alimentazione, come evidenziato da studi sulla popolazione umana obesa, che indicano un’iperattivazione del Sistema Endocannabinoide periferico; pertanto, si sottolinea che in condizioni come l’obesità, è importante inibire i recettori periferici CB1.

Queste considerazioni sono state evidenziate grazie alla molecola SR141716 o Rimonabant, un antagonista selettivo dei recettori CB1, che ha confermato il ruolo del blocco dei recettori CB1 nella diminuzione del peso corporeo e dell’appetito.
Nei primi anni 2000 il Rimonabant è stato apprezzato per la sua efficacia nel ridurre il giro-vita e diminuire i fattori di rischio in pazienti obesi ad alto-rischio. ⁽⁸⁾Despres JP, Golay A, Sjostrom L:
Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia.
N Engl J Med 2005, 353:2121–2134 Il Rimonabant ha dimostrato risultati promettenti in un primo trial clinico (Rimonabant In Obesity/Overweight o RIO), inducendo perdita del peso e miglioramenti in molti fattori di rischio metabolici (minore circonferenza del giro vita, aumento di colesterolo “buono” e diminuzione dei livelli di trigliceridi). ⁽⁹⁾VanGaal L.F., Rissanen A.M., Scheen A.J., Ziegler O., Rossner S.:
Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study.
Lancet 2005, 365:1389– 1397 ; ⁽¹⁰⁾Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J:
Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial.
JAMA 2006, 295: 761–775

Al RIO seguì un altro trial, il CRESCENDO trial, che testava il Rimonabant per la prevenzione di eventi cardiovascolari; fu però un trial che venne terminato di colpo perché il farmaco, bloccando i recettori CB1 anche centralmente (e non solo alla periferia del corpo) creava effetti collaterali neuropsichiatrici (depressione e ideazione di suicidio), crisi convulsive, quattro casi di sclerosi multipla e vari disordini cognitivi e motori. Il farmaco venne bocciato a pieni voti dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 2007.  ⁽¹¹⁾Topol EJ, Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD, Hamm CW, Montalescot G, Steg PG, Pearson TA, Cohen E, Gaudin C, Job B, Murphy JH, Bhatt DL:
Rimonabant for prevention of cardiovascular events (CRESCENDO): a randomised, multicen- tre, placebo-controlled trial.
Lancet 2010, 376:517–523

Questa molecola, ora ritirata dal mercato e utilizzata esclusivamente per la ricerca biomedica, ha dunque evidenziato l’importanza fondamentale di utilizzare farmaci che possano legare esclusivamente i recettori CB1 periferici. Il blocco centrale, come tristemente rappresentato dalla casistica che ha portato al ritiro del medicinale, può portare ad una ampia serie di effetti collaterali non secondari. ⁽¹²⁾Need AB, Davis RJ, Alexander-Chacko JT, Eastwood B, Chernet E, Phebus LA, Sindelar DK, Nomikos GG.
The relationship of in vivo central CB1 receptor occupancy to changes in cortical monoamine release and feeding elicited by CB1 receptor antagonists in rats.
Psychopharmacology (Berl). 2006 Jan; 184(1):26-35. ; ⁽¹³⁾Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, Bliddal H, Astrup A.
Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials.
Lancet. 2007 Nov 17; 370(9600):1706-13.

Abbiamo approfondito l’argomento su recettori CB1 centrali e periferici con il dr Livio Luongo nel corso sul:

Corso: Sistema Endocannabinoide

Ad oggi, il fatto che un’altra molecola che agisce sui recettori cannabinoidi periferici, ovvero il cannabidiolo (CBD), risulti positiva per ridurre il peso e migliorare i fattori di rischio metabolici in un modello animale di obesità, getta nuova luce sul fatto che modulare il Sistema Endocannabinoide possa tornare ad essere un’opzione praticabile per affrontare l’obesità. ⁽¹⁴⁾Weiss et al. 2006.
Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non‐obese diabetic mice.
Autoimmunity 39:2

3. Le evidenze a favore dell’utilizzo della Cannabis Medica

3.1 Minore incidenza di diabete e peso corporeo sano

Vari studi epidemiologici, osservando larghi gruppi di popolazione, hanno analizzato se esista una possibile correlazione tra l’utilizzo di Cannabis e l’incidenza del diabete. Dai risultati questi studi, sembrerebbe che chi utilizza Cannabis abbia meno rischi di sviluppare diabete.
Osservando ampi numeri di partecipanti, infatti, si evince che nonostante un regolare consumo cronico di Cannabis sia associato ad un aumento dell’assorbimento calorico, l’indice di massa corporea non cambi ⁽¹⁵⁾Rodondi, Nicolas, et al.
“Marijuana use, diet, body mass index, and cardiovascular risk factors (from the CARDIA study).”
The American journal of cardiology 98.4 (2006): 478-484. o risulti addirittura ridotto negli utilizzatori di Cannabis ⁽¹⁶⁾Smit E, Crespo CJ
Dietary intake and nutritional status of US adult marijuana users: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey.
Public Health Nutr. 2001 Jun; 4(3):781-6., dato che potrebbe essere correlato ad un ruolo inesplorato di altri cannabinoidi presenti nella CM che non interagiscono con i recettori CB1.

I risultati riportati dai ricercatori della University of California, Los Angeles, hanno dimostrato che tra 10,896 adulti Americani, nonostante tutti possedessero una storia familiare simile di diabete, gli attuali o passati consumatori di Cannabis dimostravano una diffusione minore dell’obesità, anche aggiustando le variabili sociali (gruppi etnici, livelli di attività fisica, età etc). ⁽¹⁷⁾Penner et al. 2013.
 Marijuana use on glucose, insulin, and insulin resistance among US adults.
American Journal of Medicine 126: 583‐589

Gli autori dello studio hanno concluso in questo modo:

“Le nostre analisi dei dati NHANES (National Health And Nutrition Examination Survey) raccolti tra il 2005 e il 2010 dimostrano che i partecipanti che utilizzano Cannabis hanno una prevalenza di Diabete Mellito inferiore e minori probabilità di sviluppare questa patologia rispetto ai partecipanti che non la consumano” ⁽¹⁸⁾Penner et al. 2013.
 Marijuana use on glucose, insulin, and insulin resistance among US adults.
American Journal of Medicine 126: 583‐589

Gli studi statunitensi hanno trovato che l’utilizzo di Cannabis è associato positivamente ad un indice di massa corporea più basso, una più piccola misura del giro-vita e superiori livelli di Colesterolo HDL, il cosiddetto “colesterolo buono”.

Similmente, studi osservazionali precedenti hanno scoperto che la diffusione dell’obesità nella popolazione generale è nettamente inferiore tra i consumatori di Cannabis rispetto ai non utilizzatori, e che, come confermato dai dati dell’Harvard Medical School, il giro-vita degli utilizzatori di Cannabis è più sottile rispetto ai non utilizzatori. ⁽¹⁹⁾Rodondi, Nicolas, et al.
“Marijuana use, diet, body mass index, and cardiovascular risk factors (from the CARDIA study).”
The American journal of cardiology 98.4 (2006): 478-484. ; ⁽²⁰⁾Smit E, Crespo CJ
Dietary intake and nutritional status of US adult marijuana users: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey.
Public Health Nutr. 2001 Jun; 4(3):781-6. ; ⁽²¹⁾Penner et al. 2013.
 Marijuana use on glucose, insulin, and insulin resistance among US adults.
American Journal of Medicine 126: 583‐589

Queste affermazioni e i dati pre-clinici sembrano contraddire l’associazione canonica della Cannabis con un aumento dell’appetito e quindi un maggiore introito calorico. Recenti ricerche sottolineano che “la fame chimica” è però scatenata dall’assunzione occasionale piuttosto che da quella cronica. La Cannabis, infatti, altera gli ormoni che regolano l’appetito (come la grelina) a livello epatico e a livello del tessuto adiposo, provocando un ampio spettro di effetti su glicemia e insulinemia.

Sappiamo inoltre che la Cannabis agisce sui recettori CB1 e CB2 nel cervello, aumentando l’attività dell’adiponectina. Questo ormone aiuta a regolare lo zucchero nel sangue e controlla il peso corporeo, riducendo la tendenza verso il diabete.

Nonostante gli effetti stimolanti l’appetito generati da una bassa glicemia e un’interferenza diretta sulla segnaletica leptina-grelina, la Cannabis è una pianta che svolge un ruolo importante sul peso corporeo e sul tessuto adiposo, plausibilmente proteggendo contro l’insorgenza del diabete. ⁽²²⁾Strat and Foll. 2011.
ʺObesity and Cannabis Use: Results From 2 Representative National Surveys.ʺ
American Journal of Epidemiology 174: 929‐933.

Nel Luglio del 2015 i ricercatori della Michigan State University hanno analizzato otto studi e trovato che il rischio di contrarre diabete nei consumatori di Cannabis è del 30% più basso rispetto ai non-consumatori. ⁽²³⁾Alshaarawy, Omayma, and James C. Anthony.
“Cannabis smoking and diabetes mellitus: results from meta-analysis with eight independent replication samples.”
Epidemiology (Cambridge, Mass.) 26.4 (2015): 597.

3.2 Insulina e glucosio circolanti più bassi

Due trials indipendenti svolti presso l’Harvard Medical School e il Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston, hanno esaminato le conseguenze del consumo di Cannabis sui livelli di insulina a digiuno e resistenza al glucosio e all’insulina in un largo campione di popolazione maschile e femminile adulta (4.657 partecipanti). ⁽²⁴⁾Penner et al. 2013.
 Marijuana use on glucose, insulin, and insulin resistance among US adults.
American Journal of Medicine 126: 583‐589

Alti livelli di insulina a digiuno sono considerati un’evidenza di insensibilità all’insulina – ovvero l’incapacità del corpo di rispondere in maniera appropriata all’insulina, considerato un vero e proprio fattore di rischio per il pre-diabete.
Tra i partecipanti allo studio, gli utilizzatori di Cannabis avevano livelli di insulina e glucosio circolante a digiuno il 16% più bassi rispetto ai non utilizzatori, e livelli di resistenza all’insulina inferiori del 17%.

Tali associazioni sono attenuate tra coloro che riportano di aver utilizzato la Cannabis almeno una volta, ma non nei trenta giorni precedenti allo studio, suggerendo che l’impatto del consumo di Cannabis sull’insulina e la resistenza all’insulina esistano principalmente durante periodi di utilizzo recente.

 

3.3 Effetti della Cannabis sul pancreas

Somministrando estratti resinosi di Cannabis Medicinale a ratti obesi si verifica una riduzione del peso corporeo e un aumento del peso pancreatico, un’azione che implica un effetto protettivo sulle cellule β del pancreas, cellule addette alla produzione di insulina. ⁽²⁵⁾Levendal R, Schumann D, Donath M, Frost C.
Cannabis exposure associated with weight reduction and b -cell protection in an obese rat model. Phytomedicine. 2012;19:575-582. Anche se la Cannabis contenente THC, nei giusti dosaggi, dimostra effetti anti-obesità eccellenti, le sue caratteristiche psicoattive limitano l’utilità terapeutica di questa molecola. ⁽²⁶⁾Lu et al. 2006.
The cannabinergic system as a target for anti‐inflammatory therapies.
Current Topics in Medicinal Chemistry 13: 1401‐1426. ; ⁽²⁷⁾Croxford and Yamamura. 2005.
 Cannabinoids and the immune system: Potential for the treatment of inflammatory diseases.
Journal of Neuroimmunology 166: 3‐18.

Cruciali sono quindi stati gli studi che hanno dimostrato come il CBD, il principale componente non psicoattivo della Cannabis, eserciti effetti benefici poiché questa molecola è sicura e priva di effetti collaterali anche in dosaggi alti. Studi condotti su topi con Diabete di tipo 1 (diabete con insorgenza in giovane età), hanno dimostrato come un trattamento a base di CBD diminuisca i mediatori infiammatori (come la citochina IL-12) nelle isole pancreatiche (come la cito china IL-12), e che ciò sia associato a migliori livelli di insulina e glucosio nel sangue. ⁽²⁸⁾Weiss, L. et al. (2008)
Cannabidiol arrests onset of autoimmune diabetes in NOD mice.
Neuropharmacology 54, 244–249

Gli effetti protettivi del CBD sono indotti da modificazioni qualitative delle isole pancreatiche (Isole di Langerhans), inibendo la distruzione specializzata delle isole, prevenendo la futura degenerazione delle cellule deputate al rilascio di insulina. ⁽²⁹⁾Weiss et al. 2006.
Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non‐obese diabetic mice.
Autoimmunity 39:2

3.4 Sottoregolazione del Sistema Endocannabinoide

Altre ricerche hanno evidenziato che nella popolazione obesa si osservano recettori CB2 meno funzionanti e sembrerebbe che cannabinoidi come la tetraidrocannabivarina (THCV) in grado di attivarli, possano annullare gli effetti infiammatori correlati con l’obesità, proteggendo dall’insorgenza di diabete. ⁽³⁰⁾Riedel, G. et al. (2009)
Synthetic and plant-derived cannabinoid receptor antagonists show hypophagic properties in fasted and non-fasted mice.
Br. J. Pharmacol. 156, 1154–1166
Dapprima uno studio nei roditori ha mostrato che l’attivazione endogena dei recettori CB2, tramite l’endocannabinoide 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), sia significativamente più bassa nel topo diabetico, suggerendo un ruolo della disfunzione del CB2 nella sindrome metabolica. ⁽³¹⁾Riedel, G. et al. (2009)
Synthetic and plant-derived cannabinoid receptor antagonists show hypophagic properties in fasted and non-fasted mice.
Br. J. Pharmacol. 156, 1154–1166

Successivamente, questi dati sono stati successivamente confermati da una pubblicazione molto recente di un docente di Cannabiscienza che ha osservato 501 bambini obesi in Italia e ha trovato una minore funzionalità dei recettori CB2. I bambini trattati con agonisti selettivi del CB2 (farmaci che attivano questi recettori) hanno mostrato un’inversione dello stato infiammatorio dovuto all’obesità. ⁽³²⁾Rossi, F., Bellini, G., Luongo, L., Manzo, I., Tolone, S., Tortora, C., … & Nobili, B. (2016).
Cannabinoid receptor 2 as antiobesity target: Inflammation, fat storage, and browning modulation.
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 101(9), 3469-3478.

3.4.1 Il CBD e il Diabete: evidenze di prevenzione della patologia

Uno studio del 2006 pubblicato sul Journal of Autoimmunity ha riportato che iniezioni quotidiane di 5 mg/kg di CBD riducono significativamente l’incidenza di diabete ereditario (Tipo 1) nei topi. I ricercatori hanno evidenziato che in una popolazione di topi geneticamente diabetici (NOD, ovvero “diabete non obeso”) l’86% di roditori non trattati (il gruppo di controllo) ha sviluppato la patologia. In contrasto solo il 30% dei topi trattati con il CBD ha sviluppato il diabete. ⁽³³⁾Weiss et al. 2006.
Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non‐obese diabetic mice.
Autoimmunity 39:2
Non solo l’incidenza del diabete era più bassa somministrando CBD, ma in generale l’inizio della patologia è avvenuto in maniera marcatamente più lenta, come confermato anche in uno studio indipendente.
I risultati hanno evidenziato anche miglioramenti delle manifestazioni della malattia, che nei topi trattati con CBD rimaneva in uno stadio latente del diabete o con solo alcuni sintomi iniziali  ⁽³⁴⁾Weiss, L. et al. (2008)
Cannabidiol arrests onset of autoimmune diabetes in NOD mice.
Neuropharmacology 54, 244–249 ; ⁽³⁵⁾Weiss et al. 2006.
Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non‐obese diabetic mice.
Autoimmunity 39:2

Inoltre gli scienziati hanno riscontrato che in un modello di dieta ad alto contenuto di grassi, utilizzata per indurre il diabete di Tipo 2, tutti i topi di controllo hanno sviluppato il diabete in una media di 17 settimane, mentre la maggior parte dei topi trattati con il CBD è rimasta libera dal diabete fino alla 26esima settimana. ⁽³⁶⁾Zuardi, A.W. (2008)
Cannabidiol: from an inactive cannabinoid to a drug with wide spectrum of action.
Rev. Bras. Psiquiatr. 30, 271– 280 ; ⁽³⁷⁾Mechoulam, R. et al. (2007)
Cannabidiol recent advances.
Chem. Biodivers. 4, 1678–1692

3.4.2 Tetraidrocannabivarina (THCV) per trattare il diabete

La THCV è un cannabinoide minore presente nella pianta di Cannabis. Questa molecola sta acquisendo sempre più importanza e si è dimostrato che agisce come antagonista del recettore CB1, attivando contemporaneamente i recettori CB2. ⁽³⁸⁾Bolognini D, Costa B, Maione S, Comelli F, Marini P, Di Marzo V, Parolaro D, Ross RA, Gauson LA, Cascio MG, Pertwee RG:
The plant cannabinoid Delta9-tetrahydrocannabivarin can decrease signs of inflammation and inflammatory pain in mice.
Br J Pharmacol 2010, 160:677– 687

Questa sua duplice attività di antagonista CB1 e agonista CB2 è molto importante per  la regolazione metabolica, diminuendo l’appetito tramite il blocco di CB1 e diminuendo infiammazione e stress ossidativo tramite attivazione di CB2. 

Sappiamo che a dosi di soli 3 mg/kg di THCV questa sostanza, così come altre molecole antagoniste dei recettori CB1, riduce sia l’assunzione di cibo, sia il peso corporeo in topi a digiuno e non. La THCV è una molecola considerata “ipofagica”. ⁽³⁹⁾Bolognini D, Costa B, Maione S, Comelli F, Marini P, Di Marzo V, Parolaro D, Ross RA, Gauson LA, Cascio MG, Pertwee RG:
The plant cannabinoid Delta9-tetrahydrocannabivarin can decrease signs of inflammation and inflammatory pain in mice.
Br J Pharmacol 2010, 160:677– 687

In uno studio del 2013 si è analizzato l’effetto della THCV -facente parte della classe dei cannabinoidi varinici- su topi obesi, evidenziando come la somministrazione di questo cannabinoide produca effetti benefici metabolici relativi al diabete, inclusa una riduzione dell’intolleranza al glucosio, aumento della spesa energetica, livelli di trigliceridi epatici migliorati e una migliore sensitività all’insulina. Gli autori hanno concluso così:

Basandoci su questi dati possiamo suggerire che il THCV possa essere un utile trattamento per la sindrome metabolica ed il diabete di tipo 2, sia come trattamento unico che in congiunzione con terapie pre-esistenti. ⁽⁴⁰⁾Wargent et al. 2013.
The cannabinoid Δ9‐tetrahydrocannabivarin (THCV) ameliorates insulin sensitivity in two mouse models of obesity.
Nutrition & Diabetes 3

Nel 2016 sessantadue pazienti diabetici che non utilizzano insulina sono stati arruolati per un trial in doppio cieco che andava proprio a verificare gli effetti del CBD e del THCV. I risultati hanno confermato l’utilizzo del THCV come trattamento di prima linea per il controllo glicemico. ⁽⁴¹⁾Jadoon, Khalid A., Stuart H. Ratcliffe, David A. Barrett, E. Louise Thomas, Colin Stott, Jimmy D. Bell, Saoirse E. O’Sullivan, and Garry D. Tan.
“Efficacy and safety of cannabidiol and tetrahydrocannabivarin on glycemic and lipid parameters in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group pilot study.”
Diabetes Care 39, no. 10 (2016): 1777-1786.

3.4.3 Tetraidrocannabinolo Acido (THCA) per trattare il diabete

Nel gennaio 2020 è stato pubblicato sul giornale scientifico Biochemical Pharmacology, uno studio spagnolo a cui hanno collaborato anche ricercatori dell’Università del Piemonte Orientale, che analizzava le proprietà dell’Acido Tetraidrocannabinolo (THCA). ⁽⁴²⁾Palomares B, Ruiz-Pino F, Garrido-Rodriguez M, Eugenia Prados M, Sánchez-Garrido MA, Velasco I, Vazquez MJ, Nadal X, Ferreiro-Vera C, Morrugares R, Appendino G, Calzado MA, Tena-Sempere M, Muñoz E.
“Tetrahydrocannabinolic acid A (THCA-A) reduces adiposity and prevents metabolic disease caused by diet-induced obesity.”
Biochem Pharmacol. 2020 Jan;171:113693. Questo composto è il precursore nativo del THC che, non essendo decarbossilato, non induce effetti psicotropi. (per maggiori informazioni vedi articolo sulle Caratteristiche fitochimiche della Cannabis Sativa).
In questo studio è stato visto che in un modello di obesità indotta da dieta grassa in animali da laboratorio, il THCA ha ridotto significativamente la massa grassa e l’aumento di peso corporeo degli animali, migliorando sensibilmente l’intolleranza al glucosio e la resistenza all’insulina e prevenendo in gran parte la steatosi epatica, l’adipogenesi e l’infiltrazione dei macrofagi nei tessuti adiposi. ⁽⁴³⁾Palomares B, Ruiz-Pino F, Garrido-Rodriguez M, Eugenia Prados M, Sánchez-Garrido MA, Velasco I, Vazquez MJ, Nadal X, Ferreiro-Vera C, Morrugares R, Appendino G, Calzado MA, Tena-Sempere M, Muñoz E.
“Tetrahydrocannabinolic acid A (THCA-A) reduces adiposity and prevents metabolic disease caused by diet-induced obesity.”
Biochem Pharmacol. 2020 Jan;171:113693.
Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato anche il meccanismo d’azione di questo fitocannabinoide. Il THCA si è rivelato essere un modulatore parziale e selettivo dei recettori PPARγ, dotato di un’attività adipogenica (che stimola la produzione di grasso) inferiore rispetto all’agonista PPARγ completo rosiglitazone, un principio attivo antidiabetico. ⁽⁴⁴⁾Palomares B, Ruiz-Pino F, Garrido-Rodriguez M, Eugenia Prados M, Sánchez-Garrido MA, Velasco I, Vazquez MJ, Nadal X, Ferreiro-Vera C, Morrugares R, Appendino G, Calzado MA, Tena-Sempere M, Muñoz E.
“Tetrahydrocannabinolic acid A (THCA-A) reduces adiposity and prevents metabolic disease caused by diet-induced obesity.”
Biochem Pharmacol. 2020 Jan;171:113693.
Poiché il THCA è costitutivamente presente nella pianta e solo successivamente viene trasformato in THC dall’azione del calore, si potrebbe ipotizzare che anche la Cannabis cruda possa essere efficace nel trattare il diabete.

4. Quali sintomi del diabete si possono trattare con la Cannabis Medicinale?

Vi è un corpo di evidenze robuste ad indicare che i cannabinoidi sono in grado di modificare il metabolismo energetico e la progressione del diabete, al contempo provvedendo sollievo da alcuni sintomi di chi ne soffre.

La maggior parte delle complicazioni diabetiche sono associate ad alterazioni patologiche nella vascolarizzazione; la complicazione macrovascolare più comune è l’arterosclerosi, che aumenta i rischi per infarto e malattie periferiche delle arterie, mentre tra le complicazioni microvascolari si presentano principalemente in nefropatie (problemi legati ai reni), retinopatia (agli occhi) e neuropatie periferiche (dolore). Le complicazioni del diabete hanno un impatto fisico, emotivo ed economico tremendo, ed è una delle cause principali per insufficienza renale, amputazioni agli arti inferiori non dovute a traumi, e nuovi casi di cecità tra la popolazione adulta.

4.1 Cardiomiopatia

L’attivazione del sistema cannabinoide protegge contro l’attivazione della cascata pro-infiammatoria detta ROS-MAPK, che gioca un ruolo chiave nello sviluppo della disfunzione cardiovascolare conseguente al diabete. ⁽⁴⁵⁾Kunos G, Tam J:
The case for peripheral CB(1) receptor blockade in the treatment of visceral obesity and its cardiometabolic complications.
Br J Pharmacol 2011, 163:1423–143 ; ⁽⁴⁶⁾Batkai S, Mukhopadhyay P, Horvath B, Rajesh M, Gao RY, Mahade- van A, Amere M, Battista N, Lichtman AH, Gauson LA, Maccarrone M, Pertwee RG, Pacher P:
Delta(8)-Tetrahydrocannabivarin protects against hepatic ischemia/reperfusion injury by attenuating oxidative stress and inflammatory response involving CB(2) receptors.
Br J Pharmacol 2011
Recentemente, ricercatori di Stati Uniti, Svizzera ed Israele hanno riportato nel Journal of the American College of Cardiology che la somministrazione del CBD riduce i vari sintomi della cardiomiopatia diabetica in un modello murino di diabete tipo 1.

Gli autori hanno così concluso:

“Questi risultati, alla luce della eccellente sicurezza e del profilo di tollerabilità del CBD negli esseri umani, suggeriscono con forza che il CBD potrebbe avere grande potenziale terapeutico nel trattamento delle complicazioni del diabete.ʺ ⁽⁴⁷⁾Rajesh et al. 2010.
Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, and inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy.
Journal of the American College of Cardiology 56: 2115‐2125.

4.2 Cecità

Nel marzo del 2006 sull’ American Journal of Pathology, i ricercatori del Medical College of Virginia hanno riportato che i ratti trattati con CBD per periodi da 1 a 4 settimane, dimostravano una significativa protezione dalla retinopatia diabetica, una delle principale cause di cecità negli adulti in età lavorativa. ⁽⁴⁸⁾El‐Remessy et al. 2006.
Neuroprotective and blood‐retinal barrier preserving effects of cannabidiol in experimental diabetes.
American Journal of Pathology 168: 235‐244.

Gli effetti benefici della terapia con CBD sulle complicanze del diabete come la retinopatia, sono stati verificati da altri autori che hanno provato che il CBD riduce significativamente lo stress ossidativo e previene la morte delle cellule retiniche e la iper-permeabilità vascolare in modelli di retinopatia diabetica. ⁽⁴⁹⁾Zuardi, A.W. (2008)
Cannabidiol: from an inactive cannabinoid to a drug with wide spectrum of action.
Rev. Bras. Psiquiatr. 30, 271– 280 ; ⁽⁵⁰⁾Mechoulam, R. et al. (2007)
Cannabidiol recent advances.
Chem. Biodivers. 4, 1678–1692

Inoltre il CBD esercita effetti antinfiammatori e neuroprotettivi nelle cellule microgliali nella retina. ⁽⁵¹⁾El-Remessy, A.B. et al. (2008)
Neuroprotective effects of cannabidiol in endotoxin-induced uveitis: critical role of p38 MAPK activation.
Mol. Vis. 14, 2190–2203 Per i lettori interessati, il meccanismo ipotizzato con cui il CBD esercita un effetto protettivo sul danno retinico potrebbe essere legato all’inibizione della ricaptazione dell’adenosina. ⁽⁵²⁾Liou, G.I. et al. (2008)
Mediation of cannabidiol anti-inflammation in the retina by equilibrative nucleoside transporter and A2A adenosine receptor.
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 49,5526–5531

4.3 Nefropatia

Il CBD migliora i problemi renali in pazienti con avanzata nefropatia diabetica; questi effetti sono probabilmente riscontrabili anche con altri attivatori non psicotropi del CB2, come il THCV e il β-Cariofillene (terpene e primo cannabinoide alimentare scoperto). ⁽⁵³⁾Baban B, Hoda N, Malik A, Khodadadi H, Simmerman E, Vaibhav K, Mozaffari MS.
“Impact of cannabidiol treatment on regulatory T-17 cells and neutrophil polarization in acute kidney injury.”
Am J Physiol Renal Physiol. 2018 Oct 1;315(4):F1149-F1158.

5. Conclusioni

Le evidenze epidemiologiche suggeriscono che il consumo di Cannabis eserciti un effetto neutrale o addirittura positivo sul diabete.
Un piccolo numero di trial clinici su pazienti evidenziano effetti benefici di alcuni cannabinoidi per controllare glicemia, dolore e altri sintomi associati al diabete.

Basandosi sulla ricerca pre-clinica attuale, vi è speranza per l’introduzione nella pratica terapeutica del CBD, del THCV e del THCA, di altri agenti bloccanti dei recettori CB1 periferici, di agenti agonisti (attivatori) dei recettori CB2 e probabilmente anche di agonisti dei recettori GPR55 e GPR119.
Anche se è evidente la necessità di più studi in questo settore per poter trarre delle conclusioni nette, è comunque chiaro che questa potrebbe risultare come una nuova e interessante area di utilizzo della Cannabis Medica.