Collirio al Cannabidiolo (CBD): una nuova frontiera per il dolore oculare

Indice

• 1. Introduzione
• 2. Dolore neuropatico corneale (CNP)
• 3. Cannabidiolo (CBD) per CNP
• 4. Topi geneticamente modificati
• 5. Cannabinoidi nell’occhio
• 6. Referenze

1.Introduzione

La percezione del dolore è un meccanismo critico di autodifesa del nostro corpo. È ciò che ci induce ad allontanarci da stimoli avversi – pensa ad una mano sopra una fiamma. Il dolore oculare, una fonte di disagio acuto, può essere un segnale per prevenire un danneggiamento dell’occhio (dall’esposizione ad agenti chimici nocivi, o da un danno meccanico, per esempio).

Tuttavia, in condizioni aberranti, la segnalazione del dolore (nocicezione) può diventare disfunzionale.

Gli impulsi del dolore prolungati causano al sistema nervoso un blocco in una modalità iper-sensibilizzata. Questo è chiamato dolore neuropatico, una condizione cronica e debilitante che colpisce l’8% dell’intera popolazione nei Paesi occidentali. ^[1]Cohen SP, Mao J.
Neuropathic pain: mechanisms and their clinical implications.
BMJ. 2014 Feb 5;348:f7656.

2. Dolore neuropatico corneale (CNP)

La cornea, il rivestimento trasparente sopra l’iride, ha un’altissima concentrazione di terminazioni nervose sensoriali del corpo, che la rendono estremamente sensibile al tatto, alla temperatura e alle sostanze chimiche. Il contatto con la cornea innesca un riflesso involontario che chiude la palpebra. La lesione alla cornea è spesso associata a iperalgesia e dolore neuropatico corneale (o Corneal Neuropathic Pain, CNP). Iperalgesia significa una maggiore sensibilità al dolore, di solito a causa di terminali nervosi e recettori del dolore danneggiati.

Tipicamente, per questa condizione e per il dolore legato alle lesioni del midollo spinale, vengono prescritti oppioidi e farmaci anti-infiammatori non steroidei. Data la scarsa efficacia e gli effetti collaterali negativi di questi prodotti farmaceutici, la scienza sta studiando diverse opzioni per la gestione del dolore neuropatico, incluse le terapie con cannabinoidi. ^[2]Selph, S Carson, S Fu, R et al. (2011).
Drug Class Review Neuropathic Pain.

Hai già letto “Dolore e endocannabinoidi: parola al neurofarmacologo” per capire meglio il ruolo dell’infiammazione, del dolore neuropatico e dei cannabinoidi.

I Cannabinoidi, sia “fito” (delle piante) che sintetici, si legano ai recettori cannabinoidi – CB1 e CB2 – che sono ampiamente localizzati nella pelle e nelle regioni cerebrali coinvolte nella trasmissione e nella modulazione del dolore (come i gangli nelle radici dorsali del midollo spinale, il talamo, la zona grigio periacqueduttale, l’amigdala, e il midollo rostrale ventromediale). ^[3]Tsou K, Brown S, Sanudo-Pena MC, Mackie K, Walker JM.
Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1 receptors in the rat central nervous system.
Neuroscience (1998), 83:393-411

Fisiologicamente, i cannabinoidi endogeni (endocannabinoidi) attivano questi recettori, che collettivamente producono analgesia, riducendo l’infiammazione e stimolando il rilascio di endorfine, che a loro volta si legano ai recettori mu-opioidi. ^[4]Tsou K, Brown S, Sanudo-Pena MC, Mackie K, Walker JM.
Immunohistochemical distribution of cannabinoid CB1 receptors in the rat central nervous system.
Neuroscience (1998), 83:393-411 ; ^[5]Ibrahim MM, Porreca F, Lai J, Albrecht PJ, Rice FL, Khodorova A, Davar G, Makriyannis A, Vanderah TW, Mata HP, Malan TP Jr. CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating … Continue reading

3. Cannabidiolo (CBD) per CNP

È stato accertato che l’attivazione del Sistema Endocannabinoide riduce la sensazione di dolore a livello centrale e periferico. ^[6]Pertwee RG
Cannabinoid receptors and pain.
Prog Neurobiol (2001), 63:569-611 Se vuoi saperne di più su questo argomento,  salva questo articolo per più tardi: “Endocannabinoidi sono l’analgesico del corpo”.

Entrambi i recettori CB1 e CB2 sono coinvolti nella diminuzione del dolore neuropatico e dell’iperalgesia. Dato che le cellule corneali esprimono recettori CB1 e CB2, gli scienziati della Dalhousie University di Halifax (Nuova Scozia, Canada) hanno indagato se, stimolando questi recettori, si possa anche alleviare il dolore corneale. ^[7]Thapa D, Cairns EA, Szczesniak AM, et al.
The Cannabinoids Δ⁸THC, CBD, and HU-308 Act via Distinct Receptors to Reduce Corneal Pain and Inflammation.
Cannabis Cannabinoid Res. 2018 Feb 1;3(1):11-20.

Gli esperimenti della Dalhousie sono stati condotti su animali, riproducendo dolore neuropatico corneale mediante cauterizzazione (bruciatura) e applicazione di peperoncino (capsaicina) sulla superficie del bulbo oculare. I ricercatori hanno dimostrato che tutti gli animali che hanno ricevuto CBD tramite applicazione topica hanno ridotto significativamente il loro dolore, come dimostrato dal diminuito sbattimento delle palpebre. La probabilità che questo sia stato un risultato casuale è stata considerata inferiore a 0,0001, che è quanto di più la scienza possa avvicinarsi alla certezza assoluta.

I ricercatori canadesi hanno anche testato due derivati ​​sintetici del CBD (“CBD-DMH” e “HU308”) nello stesso modo e hanno trovato che erano abbastanza efficaci nell’alleviare il dolore, ma non tanto quanto il CBD. Il CBD è il ligando (attivatore del recettore) che ha prodotto i maggiori effetti di attenuazione del dolore in questo studio su animali. ^[8]Thapa D, Cairns EA, Szczesniak AM, et al.
The Cannabinoids Δ⁸THC, CBD, and HU-308 Act via Distinct Receptors to Reduce Corneal Pain and Inflammation.
Cannabis Cannabinoid Res. 2018 Feb 1;3(1):11-20.

4. Topi geneticamente modificati

Gli scienziati della Nuova Scozia hanno proseguito gli studi con  lo stesso modello sperimentale a base di peperoncino spruzzato negli occhi dei topi. Il secondo ciclo di test utilizzava topi che erano stati geneticamente modificati in modo che non disponessero di recettori CB2. Il CBD e i derivati ​​sintetici del CBD sono stati somministrati ai topi geneticamente modificati senza recettori CB2, per vedere la risposta al dolore corneale indotto. ^[9]Thapa D, Cairns EA, Szczesniak AM, et al.
The Cannabinoids Δ⁸THC, CBD, and HU-308 Act via Distinct Receptors to Reduce Corneal Pain and Inflammation.
Cannabis Cannabinoid Res. 2018 Feb 1;3(1):11-20.

I risultati sono stati diversi dal primo test in due modi chiave:

1. il CBD ha avuto un effetto analgesico sugli occhi degli animali a cui era stato “cancellato” il recettore CB2, ma l’effetto antidolorifico del CBD non era così pronunciato come nel primo gruppo di topi;
2. i derivati ​​sintetici del CBD non hanno suscitato alcuna risposta antidolorifica nei topi geneticamente modificati.
   Sulla base di questi risultati, gli scienziati hanno concluso che il CBD e, in misura minore, i suoi derivati ​​sintetici possono ridurre il dolore alla cornea attivando i recettori CB2. Hanno anche determinato che gli effetti analgesici del CBD sono mediati solo in parte dai recettori CB2 e che altri recettori (o altri percorsi/vie indipendenti dal recettore) sono coinvolti nel mediare le notevoli proprietà di dolore del CBD. 

5. Cannabinoidi nell’occhio

L’utilizzo di estratti di cannabinoidi naturali o sintetici per via topica è complesso a causa del loro profilo altamente lipofilo (e quindi idrofobo), che rende difficile la dissoluzione delle formulazioni di olio di cannabis in acqua. L’olio e l’acqua, semplicemente, non si mescolano bene.
Questo problema è particolarmente importante per quanto riguarda i colliri a base di cannabinoidi, che devono penetrare nello strato acquoso lacrimale sopra la cornea per arrivare all’occhio.

Dalla metà degli anni ’70, la cannabis ricca di Tetraidrocannabinolo (THC) inalata, si è dimostrata vantaggiosa per abbassare la pressione intraoculare e alleviare i sintomi del glaucoma. Infatti, come dimostrato recentemente, il THC si lega ai recettori CB1 ed in questo modo sopprime l’attività pro-infiammatoria e iperalgesica del recettore TRPV1, riducendo così sia l’infiammazione che il dolore corneale. ^[10]Yang Y, Yang H, Wang Z, et al.
Cannabinoid receptor 1 suppresses transient receptor potential vanilloid 1-induced inflammatory responses to corneal injury.
Cell Signal. 2013 Feb;25(2):501-11. 

Sono stati proposti diversi approcci per superare la sfida del fattore lipidico nei colliri. Inizialmente, si è utilizzato olio minerale leggero come veicolo.
Basse concentrazioni di THC (0,1%) sono state sciolte in olio minerale leggero e applicate direttamente negli occhi di pazienti con elevata pressione sanguigna. Ciò ha causato una diminuzione della pressione sanguigna sistolica, con conseguente abbassamento della pressione intraoculare. Ma, in ultima analisi, l’olio minerale infuso con THC diluito si è rivelato un irritante per l’occhio umano, il che impediva il suo utilizzo come rimedio anti-infiammatorio e anti-dolorifico. ^[11]Green K, Roth M.
Ocular effects of topical administration of delta 9-tetrahydrocannabinol in man.
Arch Ophthalmol. (1982) Feb; 100(2):265-7. ; ^[12]Jay WM, Green K.
Multiple-drop study of topically applied 1% delta 9-tetrahydrocannabinol in human eyes.
Arch Ophthalmol. (1983) Apr; 101(4):591-3.

Più recentemente, è stato dimostrato che diverse microemulsioni e ciclodestrine (molecole di zucchero ciclico) possono migliorare la penetrazione corneale dei cannabinoidi endogeni. Queste formulazioni sono state testate per la loro capacità di abbassare la pressione intraoculare – con buoni risultati . ^[13]Jarho P, Urtti A, Pate DW, et al.
Increase in aqueous solubility, stability and in vivo corneal permeability of anandamide by hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
Int J Pharm (1996);137:209–17. Una soluzione simile potrebbe essere utilizzata per fornire CBD e altri cannabinoidi vegetali come trattamento per il dolore neuropatico corneale.

“Data l’efficacia del cannabidiolo nella ricerca preclinica e la sua appurata sicurezza, i ricercatori dovrebbero indagare ulteriormente riguardo le soluzioni con colliri al CBD. Inoltre, questo sforzo dovrebbe essere esteso a includere interi estratti vegetali con THC, così come CBD. Attualmente i colliri alla cannabis sono allestiti in alcune farmacie galeniche in Italia, ma non vengono ancora riconosciuti dal legislatore come metodo di somministrazione.”