Malattie dermatologiche e Sistema Endocannabinoide: un nuovo potenziale bersaglio

1. LA PELLE NON È SOLO UNA BARRIERA PROTETTIVA

La pelle è l’organo più esteso del corpo umano. La sua funzione principale, oltre a quella di rivestimento, è di barriera fisica che protegge il nostro corpo da potenziali assalti da parte di organismi estranei o sostanze tossiche. ^[1] 

Al di là di questo che è l’aspetto più visibile, la pelle svolge anche funzioni neuroendocrine ed immunologhe: produce diversi ormoni, svolge un ruolo importante nella termoregolazione ed è coinvolta nel riconoscimento di vari segnali ambientali, nonché nella loro traduzione e trasmissione al sistema nervoso e immunitario. ^[2] ; ^[3] Ad esempio, attraverso l’innumerevole quantità e verità di cellule e recettori presenti sulla pelle, è possibile avvertire sensazioni dolorose o piacevoli e mantenere un corretto bilancio idrico ed elettrolitico. Inoltre, in caso di contatto con agenti patogeni, la pelle produce diversi peptidi e lipidi antimicrobici, nonché citochine e chemochine pro e antinfiammatorie, grazie alle quali si possono avviare e regolare le risposte immunitarie locali. ^[4]

Qualsiasi alterazione nel funzionamento o nell’aspetto della pelle può avere conseguenze importanti per la nostra salute, sia fisica che mentale. Anche se nella maggior parte dei casi i problemi della pelle hanno un riflesso locale, a volte essi possono nascondere disordini di natura sistemica.

Per queste ragioni, tutte le attività della pelle sono sotto lo stretto controllo di numerosi sistemi di segnalazione, tra i quali ve ne è uno straordinariamente poliedrico: il Sistema Endocannabinoide (SEC) cutaneo.

2. LA CUTE E IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: AMICI PER LA PELLE

Data la sua funzione di regolatore generale dell’omeostasi del corpo umano, non sorprende che il SEC sia presente anche a livello cutaneo.  D’altronde, uno dei primi utilizzi medicinali della pianta di Cannabis Sativa è stato proprio a livello topico.
Dall’antica Cina all’antico Egitto, passando per il mondo Arabo Medioevale, molteplici sono le testimonianze archeologiche che indicano l’utilizzo di preparazioni a base di Cannabis per trattare ferite, ulcerazioni, malattie della pelle e persino come bendaggio per conservare i defunti.

In più, fino agli inizi del Novecento, prima che l’ondata proibizionista tagliasse le gambe all’utilizzo medicinale della Cannabis, tinture ed unguenti a base di Cannabis venivano normalmente venduti in farmacia.

L’utilizzo di questi preparati topici, fino a poco tempo fa, era basato solo su dati aneddotici. Oggi, si è scoperto che il SEC è presente ed è funzionalmente attivo a livello della pelle.

3. IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE IN DERMATOLOGIA

Vari sono gli elementi del SEC la cui presenza è stata dimostrata nella cute e non solo a livello delle terminazioni neuronali: gli endocannabinoidi anandamide e 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), i recettori CB1, CB2 e TRPV1 e gli enzimi coinvolti nella biosintesi e nella degradazione degli endocannabinoidi (FAAH, MAGL, ecc…), tra gli altri -per un approfondimento sulle funzioni degli elementi del SEC, vedere l’articolo Sistema Endocannabinoide: tutto quello che vorreste sapere (ma non avete mai avuto il coraggio di chiedere)-. ^[5]

3.1 LOCALIZZAZIONE

I componenti del SEC sono stati ritrovati, in misura diversa, su quasi tutte le cellule che compongono la pelle: cheratinociti epidermiali, melanociti, mastociti, fibroblasti, sebociti, ghiandole sudoripare e persino su alcuni tipi di follicoli piliferi. ^[6]

3.2 FUNZIONI

Nella cute, il ruolo del SEC è quello di regolatore di svariate funzioni: crescita, proliferazione e apoptosi (morte programmata) cellulare, risposte infiammatorie ed immunitarie, trasmissione di stimoli sensoriali al sistema nervoso centrale e sintesi di lipidi e di altri componenti dell’epidermide. ^[7]

4. CANNABIS MEDICA IN DERMATOLOGIA

I dati finora disponibili sull’uso dei cannabinoidi per il trattamento di problemi dermatologici, indicano un ampio spettro di applicazioni potenzialmente utili. C’è da tener presente però che gran parte dei dati in questo momento sono pre-clinici e vi è una carenza di studi clinici randomizzati e controllati in questo settore.

Vediamo insieme le applicazioni potenzialmente più interessanti.

4.1 ACNE VULGARIS

Erroneamente, l’acne viene considerata come una naturale caratteristica dell’età giovanile-adolescenziale; in realtà, è una vera e propria malattia infiammatoria, a volte cronica, dovuta di solito ad un’infiammazione delle ghiandole sebacee della pelle, che causa un’iperproduzione di sebo – una miscela di lipidi che serve a proteggere, lubrificare e dare l’odore alla pelle-  e una variazione della sua composizione, con conseguente sviluppo dei cosiddetti brufoli e del caratteristico prurito che ne consegue. ^[9]

Le cause principali dell’acne sono: predisposizione genetica, squilibri ormonali, infezioni batteriche.

Nessuno dei vari rimedi proposti finora contro l’acne, sia sintetici che naturali, si basa su una comprovata evidenza scientifica. In questo senso, i dati presenti in letteratura riguardo l’azione del SEC, lasciano ben sperare.

Nell’uomo, l’anandamide e il 2-AG sono stati trovati nelle ghiandole sebacee, le quali esprimono anche i CB2, la cui attivazione aumenta la produzione di sebo. ^[10] Per questa ragione, farmaci bloccanti i recettori CB2 potrebbero rivelarsi utili.

Anche i recettori TRPV1 sono implicati nella produzione di sebo, come dimostrato da uno studio in vitro del 2014, in cui è stato visto che il fitocannabinoide Cannabidiolo (CBD), agendo sui TRPV1, inibisce la produzione di sebo e la proliferazione delle ghiandole sebacee. ^[11]

Oltre al CBD, altri fitocannabinoidi si sono rivelati efficaci nel ridurre la produzione di sebo e l’infiammazione locale, come la Tetraidrocannabivarina (THCV), la Cannabidivarina (CBDV) e il Cannabicromene (CBC). ^[12]

Non solo i singoli componenti del fitocomplesso della Cannabis ad avere effetti anti-acne: in uno studio clinico del 2015, una crema a base di estratto di semi di Cannabis, applicata 2 volte al giorno, è risultata efficace nel ridurre la produzione di sebo e l’eritema (arrossamento della pelle) conseguente, senza mostrare effetti collaterali. ^[13]

4.2 ECZEMA/DERMATITE

La dermatite – o più propriamente eczema (termine di origine greca che significa “ribollire”)- è una reazione dermica infiammatoria, non infettiva, che provoca un’eruzione cutanea caratterizzata da prurito, eritema, presenza di vescicole e/o formazione di croste. 

I più comuni tipi di eczema (sinonimo di dermatite, ndr) sono: la dermatite da contatto, l’eczema asteatosico e l’eczema atopico. Insieme, essi colpiscono circa il 3,5% della popolazione mondiale e sono dovuti principalmente a fattori genetici o ambientali. 

Anche nelle dermatiti, varie ricerche dimostrano che modulare l’azione del SEC potrebbe dare buoni risultati.

In uno studio condotto su animali da laboratorio, si è visto che i recettori CB2 sono coinvolti nelle dermatiti da contatto, così chiamate perché causate dal contatto con agenti irritanti o allergeni: utilizzando sia agonisti che antagonisti del CB2, si aveva un aumento dell’infiammazione, ma, utilizzando degli agonisti inversi (che si legano e inattivano il recettore), sia per via sistemica che topica, si otteneva una diminuzione dell’infiammazione. ^[14]

L’eczema asteatosico, comune negli anziani, è caratterizzato da prurito, pelle secca, ruvida e desquamante ed è spesso aggravato durante la stagione secca invernale a causa dell’interazione tra vari agenti ambientali -come sapone e altri detergenti- e la pelle. In uno studio clinico, randomizzato e in doppio-cieco, condotto su 60 pazienti con eczema asteatosico, una crema emolliente contenente i simil-cannabinoidi N-palmitoiletanolammina (PEA) and N-acetiletanolammina (AEA), si è rilevata efficace nel migliorare l’idratazione, la secchezza della pelle ed il prurito. ^[15]

La dermatite atopica si presenta come un’infiammazione improvvisa della cute, caratterizzata da secchezza, prurito e formazione di eritema e vescicole. Poiché la sua eziologia è sconosciuta – si pensa sia dovuta ad una combinazione tra fattori ereditari, stress e cambiamenti stagionali- si utilizzano rimedi che curano i sintomi ma non la causa. 

Numerosi studi hanno dimostrato che la PEA può rappresentare un trattamento molto efficace, nella dermatite atopica. Infatti, la PEA inibisce l’azione dell’enzima FAAH che metabolizza gli endocannabinoidi; così facendo, aumenta la disponibilità dell’anandamide, che, attraverso i recettori TRPV1 presenti sui cheratinociti, esercita un effetto anti-pruriginoso. ^[16] A tal proposito, anche l’utilizzo di inibitori sintetici della FAAH, o preparati topici a base di anandamide, si sono rivelati efficaci. ^[17] ; ^[18]

La PEA ha anche un’azione anti-pruriginosa diretta, attraverso l’azione sui CB2: Mymix, una crema a matrice lamellare contenente PEA, diminuisce il prurito e l’infiammazione cutanea ed aumenta la remissione della dermatite atopica. ^[19] Agli stessi risultati è giunto anche uno studio osservazionale prospettico, effettuato su una coorte di 2456 pazienti dai 2 ai 70 anni di età, dove una crema a base di PEA, oltre al sollievo dai sintomi della dermatite atopica, ha ridotto il ricorso a preparati topici a base di cortisonici. ^[20] Anche il CB1 potrebbe essere coinvolto nella dermatite atopica. Infatti, preparati a base di Tetraidrocannabinolo (THC) o analoghi, si sono anch’essi rivelati efficaci nel trattare questo tipo di dermatite. ^[21]

4.3 CANNABIS E PSORIASI

La psoriasi è una malattia genetica immuno-mediata, che si manifesta nella pelle, nelle articolazioni o in entrambe. A livello cutaneo, si assiste ad un’iperproliferazione delle cellule dell’epidermide e ad una iperproduzione di citochine infiammatorie, che causano un anomalo ispessimento della pelle, caratterizzata da zone eritematose sovrapposte a zone squamose di colore bianco. 

Poiché le cause possono essere molteplici e disparate, spesso un team diversificato di clinici, con una vasta gamma di competenze, è necessario per curare questa patologia. I trattamenti attualmente disponibili vanno dall’utilizzo di preparati topici -contenenti emollienti, analoghi della vitamina D, cortisonici, ecc…- e alla fototerapia per le forme lievi-moderate, fino all’utilizzo di terapie sistemiche con ciclosporina, metotrexato, e farmaci biologici, per le forme più gravi. Nonostante l’efficacia di questi trattamenti, i notevoli effetti collaterali che comportano, spingono per la ricerca di nuove terapie.

I cannabinoidi hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento della psoriasi. Diversi sono i meccanismi proposti: effetti antiproliferativi sui cheratinociti, inibizione dell’azione delle cellule immunitarie (macrofagi e linfociti), del rilascio di citochine infiammatorie e dall’angiogenesi. ^[22] 

I recettori CB2, per la loro localizzazione sulle cellule immunitarie, sembrerebbero quelli maggiormente coinvolti in queste azioni. Anche il CB1 e i recettori PPARγ, sui quali agisce la PEA, svolgono un ruolo importante nella psoriasi. Vari studi pre-clinici hanno dimostrato la validità di fitocannabinoidi o analoghi che, agendo su questi recettori, migliorano i sintomi della psoriasi. ^[23] 

Inoltre, poiché la psoriasi sembrerebbe legata a condizioni di stress e il dolore è una parte importante di questa patologia, anche l’azione centrale del THC o analoghi, soprattutto a basse dosi, potrebbe rivelarsi utile. Tuttavia, al momento, nessuno studio clinico è stato effettuato per confermare o meno la validità di questi trattamenti.

4.4 PRURITO

Sembrerà strano, ma una chiara definizione del prurito ancora non esiste. Ci sono dubbi anche sul fatto che sia o meno un’esperienza sensoriale. Il prurito può essere considerato una sensazione che provoca il desiderio o il riflesso di grattarsi. Esso ha sia analogie che differenze con la sensazione di dolore: il dolore porta al ritirarsi mentre il prurito a grattarsi, entrambe le fibre nervose deputate a rilevare il prurito e il dolore hanno origine nella pelle, tuttavia, le loro informazioni vengono trasferite al sistema nervoso centrale attraverso due distinti sistemi. 

Forse, l’applicazione più promettente dei cannabinoidi nel campo della dermatologia è proprio il sollievo dal prurito. Sia i recettori CB1 e CB2 che il TRPV1 sembrano essere coinvolti in tale sensazione. ^[24] 

La capsaicina, responsabile dell’effetto “piccante” del peperoncino, è un efficace rimedio anti prurito proprio grazie alla sua capacità di desensitizzare il TRPV1, diminuendo così la propagazione del prurito. ^[25] In effetti, preparati topici a base di capsaicina sono da tempo noti nella pratica clinica per trattare vari tipi di prurito, come quello derivante da nevralgia post-erpetica, il prurito brachioradiale, il prurito aquagenico e quello nodulare. ^[26]

Anche le creme emollienti a base di PEA si sono rivelate efficaci anche nel combattere il prurito associato a varie condizioni patologiche. ^[27]

Infine, il Dronabinol, un analogo sintetico del THC, ha mostrato un certo successo nel trattamento del prurito colestatico, come osservato in una varietà di singoli report clinici. ^[28]

4.5 SCLEROSI SISTEMICA

La sclerosi sistemica è una rara malattia autoimmune caratterizzata da una disfunzione di cellule del tessuto connettivo (fibroblasti), che porta ad un aumento della deposizione di proteine ​​dalla matrice extracellulare, vasculopatia dei piccoli vasi (con conseguente ipossia tissutale) e risposta immunitaria (con produzione di citochine proinfiammatorie e autoanticorpi). Nella sclerosi sistemica, si assiste ad un ispessimento progressivo della cute, secondario ad un eccessivo accumulo di collagene, che può essere limitato alla pelle (sclerosi sistemica cutanea) o estendersi ai corpi interni (sclerosi sistemica diffusa).

Dati recenti indicano che la modulazione del SEC può essere utile in tale patologia. In modelli animali, il farmaco JWH-133, agonista selettivo del recettore CB2, è riuscito a mitigare significativamente il decorso clinico dell malattia, diminuendo la risposta immunitaria. ^[29] L’agonista cannabinoide WIN55,212-2 è in grado di ridurre la deposizione della matrice extracellulare e contrastare diverse altre anomalie osservate nei fibroblasti sclerodermici, inclusa la resistenza all’apoptosi e la differenziazione di queste cellule in miofibroblasti. ^[30]

4.6 TUMORI DELLA PELLE

Il tumore della pelle è uno dei più frequenti tipi di cancro e comunemente si sviluppa nelle zone cutanee esposte ai raggi ultravioletti. L’incidenza è maggiore fra i soggetti che si espongono abitualmente al sole per motivi ricreativi o lavorativi. Tra questi, il rischio maggiore è tra gli individui con scarsa pigmentazione melaninica cutanea. Negli ultimi anni, si assiste ad un aumento costante dell’incidenza di questo tipo di tumori, tra i quali il melanoma è quello più diffuso. 

I recettori CB1 e CB2 sono espressi dalle cellule cutanee sia di melanoma che di tumori diversi dal melanoma e anche da tumori benigni. In queste cellule, il ruolo del CB2 è probabilmente predominante, rispetto al CB1, nel mediare le proprietà benefiche dei cannabinoidi. ^[31] L’attivazione dei recettori dei cannabinoidi in questo contesto provoca: l’interferenza con la migrazione delle cellule endoteliali, l’inibizione della crescita, una vascolarizzazione compromessa e l’induzione dell’apoptosi delle cellule epidermiche tumorigeniche, lasciando inalterate le normali cellule epidermiche. ^[32]

Inoltre, gli agonisti del recettore CB2 riducono l’espressione del fattore di crescita endoteliale (VEGF) e di altri fattori pro-angiogenici, inibendo così la progressione del melanoma e la diffusione metastatica. ^[33]

Infine, nel 2015, un gruppo di ricercatori inglesi ha dimostrato che il Sativex (una preparazione contenente THC e CBD in eguali proporzioni), ha la capacità di inibire la vitalità, la proliferazione e la crescita delle cellule tumorali di melanoma, nonché di aumentare l’autofagia e l’apoptosi, in maniera più efficace rispetto al trattamento standard per questo tumore (il farmaco temozolomide, ndr). ^[34]

5. CANNABIS, PSORIASI E MALATTIE DERMATOLOGICHE: LE CONCLUSIONI

Le malattie dermatologiche, anche se non sono viste come le più gravi da una larga fetta di popolazione, sono delle condizioni patologiche molto diffuse. Basti pensare che quasi il 37% dei pazienti con assistenza sanitaria di base, ha una malattia della pelle acuta o cronica.

Tra i campi di ricerca dove il SEC potrebbe avere delle applicazioni, quello delle patologie della pelle è uno dei settori più promettenti, anche se più giovani. C’è da dire, comunque, che non sono molte le ricerche in questo campo, forse perché il ritorno economico di tali farmaci (in particolare i prodotti topici per la pelle) è relativamente modesto rispetto al mercato dei prodotti farmaceutici per altre condizioni, come le malattie sistemiche. Le aziende non sono quindi stimolate a fare grossi investimenti. 

Non sorprende perciò che la grande maggioranza delle malattie della pelle, in particolare le malattie infiammatorie, siano trattate con prodotti sanitari da banco (parafarmaceutici) la cui efficacia, nella maggior parte dei casi, non è dimostrata.

A questo si potrebbe ovviare focalizzando l’attenzione sul SEC, considerando i numerosi dati pre-clinici che dimostrano l’efficacia dei preparati a base di estratti di Cannabis, della PEA, del CBD e di analoghi del THC, in numerose condizioni dermatologiche. Preparati che, essendo per uso topico, presentano anche ridotti effetti collaterali. 

I pazienti con malattie importanti come la psoriasi, la sclerosi sistemica e persino i tumori della pelle potrebbero beneficiare di formulazioni a base di agenti che modulano il SEC. La mancanza di studi clinici, però, ne limitano notevolmente l’uso, per cui, nonostante le difficoltà anche a volte legislative, sarebbe auspicabile aumentare la statistica clinica per dimostrare, una volta per tutte, l’efficacia o meno di trattamenti a base di derivati della Cannabis, o di farmaci che agiscono sul SEC, per i problemi dermatologici.