palmitoiletanolamide

La PEA: un cannabinoide tutto italiano

Nel corso degli ultimi anni diversi ed autorevoli studi hanno ampiamente dimostrato le proprietà analgesiche ed antinfiammatorie della palmitoiletanolamide (PEA), suggerendo per questa molecola di natura lipidica un importante ruolo nel controllo della genesi del dolore in periferia [1] e dei fenomeni infiammatori.

INDICE

1. INTRODUZIONE: COS’È LA PEA?

Inizialmente considerata in grado di svolgere un ruolo prevalentemente antiflogistico (anti-infiammatorio) attraverso la riduzione del rilascio dei mediatori infiammatori da parte dei mastociti, monociti e macrofagi1 , oggi la palmitoiletanolamide (PEA) è identificata elemento chiave nella regolazione di vie ben più complesse che toccano non solo l’infiammazione, ma anche i processi alla base del prurito e del dolore, sia neurogenico che neuropatico.2

Palmitoiletanolamide (PEA) - Cannabiscienza
Fig. 1 N-Palmitoiletanolamide 

2. LA PEA È UN ENDOCANNABINOIDE?

Gli endocannabinoidi sono sostanze chimiche naturali presenti nel corpo umano e in molti altri animali. Essi fanno parte del Sistema Endocannabinoide (SEC), un complesso sistema di segnalazione cellulare coinvolto nella regolazione di vari processi fisiologici e funzioni del corpo.

Il Sistema Endocannabinoide è composto da tre componenti principali:

  • Endocannabinoidi: Sono sostanze chimiche di natura lipofila prodotte dal corpo umano. I due endocannabinoidi principali sono l’Anandamide (AEA) e il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG).
  • Recettori endocannabinoidi: Sono presenti sulla superficie delle cellule e rispondono agli endocannabinoidi. I principali recettori endocannabinoidi sono CB1 e CB2. I recettori CB1 sono abbondanti nel sistema nervoso centrale, mentre i recettori CB2 sono sparsi in tutto il corpo, soprattutto nel sistema immunitario.
  • Enzimi di degradazione: Sono responsabili della degradazione degli endocannabinoidi dopo che hanno svolto il loro ruolo. Gli enzimi principali sono la monoacilglicerolo lipasi (MAGL) e l’amidoidrolasi di acido grasso (FAAH).

 

Il SEC svolge un ruolo chiave nella regolazione di funzioni come:

  • l’appetito,
  • il sonno,
  • l’umore,
  • il sistema immunitario,
  • la percezione del dolore.

 

Gli endocannabinoidi agiscono come messaggeri chimici, trasmettendo segnali tra le cellule per mantenere l’omeostasi, ovvero l’equilibrio interno del corpo.

La scoperta del SEC è stata in parte ispirata dagli effetti noti della cannabis sulla salute umana. Gli studi su questo sistema hanno portato a una maggiore comprensione dei meccanismi di regolazione fisiologica e possono avere implicazioni terapeutiche in vari campi, inclusa la gestione:

 

Gli endocannabinoidi -così come i fitocannabinoidi presenti nella pianta di Cannabis Sativa L.– sono definiti tali in quanto interagiscono con i recettori del SEC, ovvero i CB1 e CB2.

La PEA possiede effetti cannabinergici ma, nonostante il suo elevato potenziale clinico, i bersagli molecolari responsabili delle proprietà analgesiche ed antinfiammatorie rimangono poco chiariti.
L’analogia strutturale della PEA con la molecola endocannabinoide Anandamide (AEA) ha suggerito, in un primo momento, che entrambi i lipidi potessero avere in comune la capacità di legare i recettori cannabinoidi periferici CB2.

Diversi studi hanno anche mostrato come l’attività analgesica della PEA, ma non quella antinfiammatoria, dipenda dall’attivazione dei recettori cannabinoidi CB2; infatti utilizzando una molecola antagonista del recettore CB2, ( molecola dal nome SR144528, che blocca questi recettori) viene inibito l’effetto analgesico: ciò ha lasciato supporre un meccanismo analgesico non diretto della PEA, ovvero tramite l’attivazione delle vie endocannabinoidi.
Inoltre, per spiegare tale contraddizione, ovvero che gli effetti anti-infiammatori non fossero bloccati, è stato suggerito che la PEA possa agire da falso substrato ed inibire la FAAH, (enzima che idrolizza l’AEA).

Secondo questa teoria, l’enzima FAAH, in presenza di PEA, degrada questa invece degli endocannabinoidi e, quindi, la concentrazione di questi ultimi aumenta favorendo indirettamente l’effetto analgesico del composto: per tal motivo, si definisce la PEA composto cannabimimetico, endocannabinoide indiretto, o simil-cannabinoide.3

Abbiamo approfondito il funzionamento del Sistema Endocannabinoide con il dott. Livio Luongo e la dott.ssa Viola Brugnatelli in un corso interamente dedicato a questo tema:

3. PEA: I BENEFICI

La PEA emerge come un agente di rilievo in risposta alle lesioni cellulari, manifestando i suoi effetti in modo localizzato in tutti i tessuti, compreso il cervello. Questa molecola versatile dimostra una vasta gamma di attività benefiche, evidenziando un ruolo fondamentale nelle seguenti funzioni:

  • Anti-infiammatoria: La capacità della PEA di ridurre l’infiammazione è cruciale in molte condizioni patologiche. La sua azione modulante sui processi infiammatori contribuisce al controllo delle risposte infiammatorie indesiderate, promuovendo così l’omeostasi.
  • Analgesica: La PEA ha dimostrato efficacia come agente analgesico, particolarmente in condizioni di dolore cronico e neuropatico. La sua capacità di agire su diversi recettori contribuisce al suo profilo di gestione del dolore.
  • Anticonvulsivante e Antiepilettica: Gli effetti anticonvulsivanti e antiepilettici della PEA offrono nuove prospettive nella gestione di condizioni legate all’attività epilettica, sottolineando il suo potenziale ruolo nei disturbi neurologici.
  • Antimicrobica e Antipiretica: La PEA mostra proprietà antimicrobiche, contribuendo alla risposta del sistema immunitario contro agenti patogeni, anche virali o farmaco-resistenti. La sua azione antipiretica sottolinea il suo ruolo nel controllo della febbre associata a infezioni.
  • Immunomodulatoria: La PEA modula la risposta immunitaria, aiutando a mantenere l’equilibrio nel sistema immunitario e riducendo l’infiammazione cronica.
  • Neuroprotettiva: La capacità di proteggere le cellule nervose da danni e stress è una caratteristica distintiva della PEA. Questo aspetto è di particolare rilevanza nella prevenzione della neurodegenerazione.

 

La PEA è stata oggetto di studio in diverse condizioni, tra cui:

  • reazioni allergiche,
  • influenza,
  • raffreddore comune,
  • dolore cronico,
  • disturbi articolari,
  • disturbi gastrointestinali,
  • patologie psicologiche,
  • neurodegenerazione.

 

In tutti questi contesti, la PEA ha dimostrato benefici significativi, tra cui miglioramento della risposta immunitaria, riduzione dell’infiammazione e protezione neurale.

Data la sua versatilità e il profilo di sicurezza, la PEA può essere considerata come un nutraceutico o un alimento a fini medici. La sua applicazione potrebbe estendersi a molte condizioni, fornendo una prospettiva promettente per il trattamento e la gestione di una varietà di disturbi. Ulteriori ricerche sono necessarie per approfondire la comprensione della PEA e per definire ulteriormente il suo ruolo in diverse patologie e scenari clinici.

 

4. MECCANISMO D’AZIONE DELLA PEA

Il significato dell’acronimo ALIA, con cui un gruppo di ricercatori italiani, guidati dal Premio Nobel per la Medicina Rita Levi Montalcini, denominava il meccanismo d’azione di questa molecola, da loro svelato nel 1993, è in breve tempo passato da Autacoid Local Inflammation Antagonism ad Autacoid Local Injury Antagonism.4 La modifica dell’acronimo identifica il suo coinvolgimento più generale nei sistemi di protezione del nostro organismo, non limitatamente di natura infiammatoria.

Il meccanismo d’azione della PEA non è ancora del tutto chiarito. Sono state avanzate diverse proposte col fine di identificare i diversi target coinvolti:5

  • Attivazione dei recettori PPAR-α: La PEA si lega e attiva i recettori PPAR-α presenti sulla membrana nucleare delle cellule. Questi recettori sono coinvolti nella regolazione dei geni responsabili del controllo dell’infiammazione, della risposta immunitaria e del metabolismo energetico.
  • Attivazione dei recettori GPR55: La PEA si lega direttamente il recettore accoppiato alla proteina G GPR55, la cui attivazione inibisce l’espressione di geni proinfiammatori e la segnalazione correlata al dolore.
  • Modulazione dell’infiammazione: Una volta attivati, i recettori PPAR-α influenzano diversi processi biologici, inclusa la modulazione dell’infiammazione. La PEA è stata studiata per il suo potenziale ruolo anti-infiammatorio e anti-iperalgesico (contro il dolore).
  • Inibizione del rilascio di mediatori infiammatori: La PEA è nota per la sua capacità di inibire il rilascio di mediatori infiammatori come citochine e sostanze pro-infiammatorie dalle cellule immunitarie (soprattutto macrofagi), contribuendo così a ridurre l’infiammazione.
  • Effetto entourage: La PEA supporta ulteriormente il SEC attraverso l’effetto entourage, aumentando i livelli di AEA, potenziando l’attivazione e desensibilizzazione dei canali TRPV1 indotti da 2-AG e AEA, e aumentando indirettamente l’espressione dei recettori CB2 o attivando il canale TRPV1 attraverso PPAR-α.

 

4.1 PEA E I GENI

L’azione principale della PEA è dovuta all’agonismo dei recettori nucleari chiamati Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR), ovvero recettori presenti sulla membrana nucleare e direttamente comunicanti con i geni.
In particolare, il recettore PPARα potrebbe essere il suo principale target biologico e ciò spiegherebbe l’attività antinfiammatoria della molecola. Difatti, l’attivazione di PPARα ha funzioni neuroprotettive e, più in generale, citoprotettive in vari modelli animali. In seguito al legame con il ligando,  il recettore PPARα si distacca dalla proteina Heat Shock Protein (Hsp90) ed eterodimerizza con il recettore X trans-retinoico (RXR): tale complesso, PPAR-RXR, migra nel nucleo dove si lega ad una precisa zona del DNA chiamata PPAR response element (PPAR-RE), zona promotrice del gene target.

Accanto ad un meccanismo genomico, ovvero ad un’interazione della PEA direttamente con i geni, (dato dall’attivazione del recettore PPARα), sono state proposte anche ipotesi di un funzionamento della PEA con un meccanismo non genomico poiché diversi studi dimostrano che la PEA riduce l’infiammazione acuta in modo rapido6 . La velocità di azione non può essere attribuita a cambiamenti del gene (che tendono a richiedere un tempo maggiore), confermando l’ipotesi di un alternativo funzionamento oltre alla stimolazione dei recettori PPAR.

Dato che l’analgesia prodotta dalla PEA è veloce e precede l’azione di sostanze antinfiammatorie, è stato proposto che la PEA endogena, in condizioni basali, sia coinvolta nel mantenimento della sensibilità dolorifica (1).

“Ovvero, quando siamo in salute, produciamo PEA all’interno del nostro corpo per permetterci di percepire sensazioni di dolore”.

I PPARs possono sia attivare che reprimere la trascrizione del gene target: in tale modo riescono, da un lato, a regolare la metabolizzazione dei lipidi e degli zuccheri e dall’altro, attraverso la transrepressione, ad interferire negativamente con la trascrizione di proteine pro-infiammatorie.

Il recettore PPARα nell’uomo, così come nel ratto e nel topo, è particolarmente espresso nel tessuto adiposo bruno, nel muscolo scheletrico, nel fegato, nel cuore e nel rene. A livello cerebrale e polmonare si ha, invece, una bassa espressione di questo recettore sebbene recenti lavori abbiano evidenziato una discreta presenza di tali recettori a livello centrale.
Recentemente, è stato dimostrato che, attraverso meccanismi genomici mediati proprio dalla stimolazione del recettore PPARα, la PEA sia in grado di modulare positivamente l’espressione dei recettori CB2 in colture primarie di cellule microgliali7 . Questo nuovo meccanismo potrebbe spiegare il motivo per cui, in diverse condizioni patologiche, alcuni effetti della PEA siamo antagonizzati dal blocco dei recettori CB2.

 

5. BIOSINTESI E METABOLISMO DELLA PEA

L’aumento dei livelli locali di PEA nei siti infiammatori è massivo ed è dovuto indubbiamente al suo ruolo protettivo e pro-omeostatico: la PEA è, infatti, prodotta e accumulata localmente durante i processi flogistici.
La PEA, come tutte le FAE (Fatty Acid Ethanolamides), dunque, non viene immagazzinata, ma viene sintetizzata al momento, in risposta ai livelli intracellulari di Ca2+. In particolare, la biosintesi della PEA avviene in due step:

  1. La prima parte consiste nella conversione di acidi grassi dai fosfolipidi di membrana a fosfatidiletanolamina (PE), catalizzata da una N-aciltransferasi (NAT) regolata da ioni calcio e AMP ciclico, per formare i precursori dei FAE, N-acil fosfatidiletanolammina (NAPE). Diversi precursori dei FAE sono formati, a seconda di quali acidi grassi sono inizialmente convertiti a PE (per esempio, il trasferimento iniziale dell’acido palmitico produrrà un precursore della PEA, mentre l’acido arachidonico produrrà un precursore dell’Anandamide).
  2. Il secondo step prevede il distacco del NAPE legato alla membrana per liberare la PEA: questo processo è mediato dalla fosfolipasi D (PLD) specifica per la NAPE. Questa idrolasi condivide omologia di sequenze con altri membri della famiglia delle fosfolipasi e riconosce diverse specie di NAPE, producendo PEA insieme ad altri FAE8 . Infine, l’inattivazione della PEA avviene attraverso un’idrolisi operata dalla “N-Acylethanolamine-hydrolyzing Acid Amidase” (NAAA) per formare l’acido palmitico e l’etanolammina.

6. RUOLO DELLA PEA NEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

Il SEC è fondamentale per regolare e bilanciare numerose funzioni fisiologiche nel corpo. La ricerca su questo sistema ha identificato non solo endocannabinoidi come l’anandamide e il 2-AG, ma anche mediatori lipidici simili agli endocannabinoidi come la PEA.

La PEA è presente naturalmente, anche se in piccole quantità, in alimenti come:

  • il tuorlo d’uovo,
  • l’olio di arachidi,
  • la lecitina di soia,
  • i pomodori,
  • il mais,
  • i piselli.

 

In situazioni patologiche croniche, l’integrazione con PEA esogena si è dimostrata benefica per affrontare squilibri e mantenere l’omeostasi.

Le evidenze della ricerca indicano che uno squilibrio nel tono del SEC può contribuire allo sviluppo di condizioni patologiche come disturbi psicologici e neurodegenerativi. La PEA, agendo come mediatore lipidico simile agli endocannabinoidi, possiede proprietà analgesiche e anti-infiammatorie. Essa supporta il SEC, modulando la segnalazione degli endocannabinoidi e attivando indirettamente i recettori dei cannabinoidi, noto come l’effetto entourage.

Studi clinici umani evidenziano benefici significativi della PEA in:

  • riduzione dell’infiammazione,
  • riduzione del dolore,
  • malattie neurodegenerative,
  • disturbi psicologici.

 

La sicurezza della PEA è generalmente confermata, ma ulteriori ricerche sono necessarie per comprendere meglio la sua farmacocinetica e il potenziale in condizioni non legate al dolore.

In una meta-analisi di 1o studi clinici umani sul dolore, la PEA si è dimostrata efficace, generalmente ben tollerata, e non sono stati osservati eventi avversi gravi, non gravi o sospetti associati alla PEA (a dosaggi fino a 1.200 mg/giorno per 365 giorni).9

Per approfondire le conoscenze sulla PEA, il corso di Cannabiscienza sul Sistema Endocannabinoide riveste un’importanza fondamentale. Attraverso una formazione specialistica, gli studenti acquisiscono conoscenze dettagliate sul funzionamento del SEC, il suo ruolo cruciale nella regolazione fisiologica, e la sua interazione con composti come la PEA. L’approfondimento di tali temi consente di esplorare i molteplici vantaggi che la PEA offre nel contesto del bilanciamento del sistema immunitario, nella riduzione dell’infiammazione e nel supporto alle risposte neuroprotettive. Grazie al corso di Cannabiscienza, è possibile acquisire le competenze necessarie per valutare in modo critico le applicazioni cliniche della PEA, comprendendone appieno il potenziale terapeutico nelle condizioni non solo legate al dolore, ma anche in ambito neurodegenerativo, gastrointestinale e psicologico.

7. CONCLUSIONI

La PEA è una molecola endogena con proprietà anti-infiammatorielipolitiche e neuroprotettive. Il suo meccanismo d’azione è complesso e multitarget, il che rende la PEA una sostanza che può intervenire in diversi processi fisiologici e patologici. Ad oggi esistono diverse formulazioni farmaceutiche contenenti la PEA.

  1. Skaper S.D., Buriani A., Dal Toso R., Petrelli L., Romanello S.,
    Facci L., Leon A. 1996.
    The ALIAmide palmitoylethanolamide and cannabinoids,
    but not anandamide, are protective in a delayed postglutamate
    paradigm of excitotoxic death in cerebellar granule neurons.
    Proc Natl Acad Sci U S A.  30;93(9):3984-9. []
  2. Luongo L, Starowicz K, Maione S, Di Marzo V.

    Allodynia Lowering Induced by Cannabinoids
    and Endocannabinoids (ALICE).
    Pharmacol Res. 2017;119:272-277. []

  3. Lambert, Didier M., and V. Marzo Di.
    “The palmitoylethanolamide and oleamide enigmas:
    are these two fatty acid amides cannabimimetic?.”
    Current medicinal chemistry 6.8 (1999): 757-773. []
  4. Levi-Montalcini R1, Skaper SD, Dal Toso R, Petrelli L, Leon A.
    Nerve growth factor: from neurotrophin to neurokine.
    Trends Neurosci. 1996;19(11):514-20. []
  5. Paul Clayton, Mariko Hill, Nathasha Bogoda, Silma Subah, and Ruchitha Venkatesh.
    Palmitoylethanolamide: A Natural Compound for Health Management.
    Int J Mol Sci. 2021 May; 22(10): 5305. []
  6. Lo Verme J., Fu J., Astarita G., La Rana G., Russo R., Calignano A.,  Piomelli D. 2005.
    The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha
    mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide.
    Mol Pharmacol. 67(1):15-9. 1. []
  7. Guida F, Luongo L, Boccella S, Giordano ME, Romano R, Bellini G, Manzo I,
    Furiano A, Rizzo A, Imperatore R, Iannotti FA, D’Aniello E, Piscitelli F,
    Sca Rossi F, Cristino L, Di Marzo V, de Novellis V, Maione S.
    Palmitoylethanolamide induces microglia changes associated with
    increased migration and phagocytic activity: involvement of the CB2
    receptor.
    Sci Rep. 2017;7(1):375. []
  8. Okamoto Y, Morishita J, Tsuboi K, Tonai T, Ueda N.
    Molecular characterization of a phospholipase D generating
    anandamide and its congeners.
    J Biol Chem. 2004 Feb 13;279(7):5298-305. []
  9. Bekir Berker Artukoglu, Chad Beyer, Adi Zuloff-Shani, Ephraim Brener, Michael Howard Bloch.
    Efficacy of Palmitoylethanolamide for Pain: A Meta-Analysis.
    Pain Physician. 2017 Jul;20(5):353-362. []
Autore
Livio Luongo
Farmacologo

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Sistema Endocannabinoide

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