1. INTRODUZIONE
Inizialmente considerata in grado di svolgere un ruolo prevalentemente antiflogistico (anti-infiammatorio) attraverso la riduzione del rilascio dei mediatori infiammatori da parte dei mastociti, monociti e macrofagi [1] , oggi la PEA è identificata elemento chiave nella regolazione di vie ben più complesse che toccano non solo l’infiammazione, ma anche i processi alla base del prurito e del dolore, sia neurogenico che neuropatico. [2]
2. LA PEA È UN ENDOCANNABINOIDE?
La PEA possiede effetti cannabinergici ma, nonostante il suo elevato potenziale clinico, il recettore responsabile delle proprietà analgesiche ed antinfiammatorie rimane sconosciuto.
L’analogia strutturale della PEA con la molecola endocannabinoide Anandamide (AEA) ha suggerito, in un primo momento, che entrambi i lipidi potessero avere in comune la capacità di legare i recettori cannabinoidi periferici CB2.
Diversi studi hanno anche mostrato come l’attività analgesica della PEA, ma non quella antinfiammatoria, dipenda dall’attivazione dei recettori cannabinoidi CB2; infatti utilizzando una molecola antagonista del recettore CB2, ( molecola dal nome SR144528, che blocca questi recettori) viene inibito l’effetto analgesico: ciò ha lasciato supporre un meccanismo analgesico non diretto della PEA, ovvero tramite l’attivazione delle vie endocannabinoidi.
Inoltre, per spiegare tale contraddizione, ovvero che gli effetti anti-infiammatori non fossero bloccati, è stato suggerito che la PEA possa agire da falso substrato ed inibire la FAAH, (enzima che idrolizza l’AEA).
Secondo questa teoria, l’enzima FAAH, in presenza di PEA, degrada questa invece degli endocannabinoidi e, quindi, la concentrazione di questi ultimi aumenta favorendo indirettamente l’effetto analgesico del composto: per tal motivo, si definisce la PEA composto cannabimimetico o endocannabinoide indiretto. [3]
Abbiamo approfondito il funzionamento del Sistema Endocannabinoide con il dott. Livio Luongo e la dott.ssa Viola Brugnatelli in un corso interamente dedicato a questo tema:
3. BIOSINTESI E METABOLISMO DELLA PEA
L’aumento dei livelli locali di PEA nei siti infiammatori è massivo ed è dovuto indubbiamente al suo ruolo protettivo e pro-omeostatico: è, infatti, prodotta e accumulata localmente durante i processi flogistici.
La PEA, come tutte le FAE (Fatty Acid Ethanolamides), dunque, non viene immagazzinata, ma viene sintetizzata al momento, in risposta ai livelli intracellulari di Ca2+. In particolare, la biosintesi della PEA avviene in due step:
- La prima parte consiste nella conversione di acidi grassi dai fosfolipidi di membrana a fosfatidiletanolamina (PE), catalizzata da una N-aciltransferasi (NAT) regolata da ioni calcio e AMP ciclico, per formare i precursori dei FAE, N-acil fosfatidiletanolammina (NAPE). Diversi precursori dei FAE sono formati, a seconda di quali acidi grassi sono inizialmente convertiti a PE (per esempio, il trasferimento iniziale dell’acido palmitico produrrà un precursore della PEA, mentre l’acido arachidonico produrrà un precursore dell’Anandamide).
- Il secondo step prevede il distacco del NAPE legato alla membrana per liberare la PEA: questo processo è mediato dalla fosfolipasi D (PLD) specifica per la NAPE. Questa idrolasi condivide omologia di sequenze con altri membri della famiglia delle fosfolipasi e riconosce diverse specie di NAPE, producendo PEA insieme ad altri FAE [4] . Infine, l’inattivazione della PEA avviene attraverso un’idrolisi operata dalla “N-Acylethanolamine-hydrolyzing Acid Amidase” (NAAA) per formare l’acido palmitico e l’etanolammina.
4. COME FUNZIONA LA PEA?
Il significato dell’acronimo ALIA, con cui un gruppo di ricercatori italiani, guidati dal Premio Nobel per la Medicina Rita Levi Montalcini, denominava il meccanismo d’azione di questa molecola, da loro svelato nel 1993, è in breve tempo passato da Autacoid Local Inflammation Antagonism ad Autacoid Local Injury Antagonism [5] : ad identificare il suo coinvolgimento più in generale nei sistemi di protezione e non limitatamente di natura infiammatoria.
Il meccanismo d’azione della PEA non è ancora ben noto: sono state avanzate diverse proposte col fine di identificare i diversi target coinvolti.
4.1 PEA E I GENI
Inoltre, la PEA è un agonista dei recettori nucleari chiamati Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR), ovvero recettori presenti sulla membrana nucleare e direttamente comunicanti con i geni.
In particolare il recettore PPARα potrebbe essere il suo principale target biologico e ciò spiegherebbe l’attività antinfiammatoria della molecola. Difatti, l’attivazione di PPARα ha funzioni neuroprotettive e, più in generale, citoprotettive in vari modelli animali. In seguito al legame con il ligando, il recettore PPARα si distacca dalla proteina Heat Shock Protein (Hsp90) ed eterodimerizza con il recettore X trans-retinoico (RXR): tale complesso, PPAR-RXR, migra nel nucleo dove si lega ad una precisa zona del DNA chiamata PPAR response element (PPAR-RE), zona promotrice del gene target.
Accanto ad un meccanismo genomico, ovvero ad un’interazione della PEA direttamente con i geni, (dato dall’attivazione del recettore PPARα), sono state proposte anche ipotesi di un funzionamento della PEA con un meccanismo non genomico poiché diversi studi dimostrano che la PEA riduce l’infiammazione acuta in modo rapido [6] . La velocità di azione non può essere attribuita a cambiamenti del gene (che tendono a richiedere un tempo maggiore), confermando l’ipotesi di un alternativo funzionamento oltre alla stimolazione dei recettori PPAR.
Dato che l’analgesia prodotta dalla PEA è veloce e precede l’azione di sostanze antinfiammatorie, è stato proposto che la PEA endogena, in condizioni basali, sia coinvolta nel mantenimento della sensibilità dolorifica (1).
Ovvero, quando siamo in salute produciamo PEA all’interno del nostro corpo per permetterci di percepire sensazioni di dolore.
I PPARs possono sia attivare che reprimere la trascrizione del gene target: in tale modo riescono, da un lato, a regolare la metabolizzazione dei lipidi e degli zuccheri e dall’altro, attraverso la transrepressione, ad interferire negativamente con la trascrizione di proteine pro-infiammatorie.
Il recettore PPARα nell’uomo, così come nel ratto e nel topo, è particolarmente espresso nel tessuto adiposo bruno, nel muscolo scheletrico, nel fegato, nel cuore e nel rene. A livello cerebrale e polmonare si ha, invece, una bassa espressione di questo recettore sebbene recenti lavori abbiano evidenziato una discreta presenza di tali recettori a livello centrale.
Recentemente è stato dimostrato che, attraverso meccanismi genomici mediati proprio dalla stimolazione del recettore PPARα, la PEA sia in grado di modulare positivamente l’espressione dei recettori CB2 in colture primarie di cellule microgliali [8] . Questo nuovo meccanismo potrebbe spiegare il motivo per cui, in diverse condizioni patologiche, alcuni effetti della PEA siamo antagonizzati dal blocco dei recettori CB2.
5. CONCLUSIONI
La PEA è una molecola endogena con proprietà anti-infiammatorie, lipolitiche e neuroprotettive. Il suo meccanismo d’azione è complesso e multitarget, il che rende la PEA una sostanza che può intervenire in diversi processi fisiologici e patologici. Ad oggi esistono diverse formulazioni farmaceutiche contenenti la PEA.
REFERENZE
- Skaper S.D., Buriani A., Dal Toso R., Petrelli L., Romanello S.,
Facci L., Leon A. 1996.
The ALIAmide palmitoylethanolamide and cannabinoids,
but not anandamide, are protective in a delayed postglutamate
paradigm of excitotoxic death in cerebellar granule neurons.
Proc Natl Acad Sci U S A. 30;93(9):3984-9.[↑] - Luongo L, Starowicz K, Maione S, Di Marzo V.
Allodynia Lowering Induced by Cannabinoids
and Endocannabinoids (ALICE).
Pharmacol Res. 2017;119:272-277.[↑] - Lambert, Didier M., and V. Marzo Di.
“The palmitoylethanolamide and oleamide enigmas:
are these two fatty acid amides cannabimimetic?.”
Current medicinal chemistry 6.8 (1999): 757-773.[↑] - Okamoto Y, Morishita J, Tsuboi K, Tonai T, Ueda N.
Molecular characterization of a phospholipase D generating
anandamide and its congeners.
J Biol Chem. 2004 Feb 13;279(7):5298-305.[↑] - Levi-Montalcini R1, Skaper SD, Dal Toso R, Petrelli L, Leon A.
Nerve growth factor: from neurotrophin to neurokine.
Trends Neurosci. 1996;19(11):514-20.[↑] - Lo Verme J., Fu J., Astarita G., La Rana G., Russo R., Calignano A., Piomelli D. 2005.
The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha
mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide.
Mol Pharmacol. 67(1):15-9. 1.[↑] - Sfondo foto creata da kjpargeter – it.freepik.com[↑]
- Guida F, Luongo L, Boccella S, Giordano ME, Romano R, Bellini G, Manzo I,
Furiano A, Rizzo A, Imperatore R, Iannotti FA, D’Aniello E, Piscitelli F,
Sca Rossi F, Cristino L, Di Marzo V, de Novellis V, Maione S.
Palmitoylethanolamide induces microglia changes associated with
increased migration and phagocytic activity: involvement of the CB2
receptor. Sci Rep. 2017;7(1):375.[↑]
