1. COS’È L’EPILESSIA INFANTILE
L’epilessia (termine derivato dalla lingua greca che significa “essere colti di sorpresa”) è un disturbo neurologico caratterizzato dalla comparsa improvvisa di crisi, spesso convulsive, senza una causa nota.
Le crisi epilettiche sono provocate da un’anomala attività elettrica di alcuni neuroni, generalmente localizzati a livello della corteccia cerebrale. Partendo da questi neuroni, definiti foci epilettogeni, delle scariche elettriche anomale si propagano ai neuroni circostanti, generando convulsioni di diverso tipo e durata, oppure assenze (perdite di coscienza).
Una singola crisi convulsiva non è sufficiente per una diagnosi di epilessia. Infatti, per una diagnosi è necessario che si verifichi almeno uno dei 2 seguenti casi:
- Due o più crisi convulsive senza causa nota, che si verificano a più di 24h di distanza l’una dall’altra;
- Una crisi convulsiva di causa ignota e una probabilità di avere un’altra crisi maggiore del 60% (calcolata in base alla storia familiare, alla percentuale di rischio generale della popolazione e alla presenza di eventuali fattori di rischio, come traumi cranici, ecc..).
L’epilessia colpisce circa lo 0,6 – 1% di tutta la popolazione mondiale e il 60% dei casi di epilessia si verifica in età pediatrica, con un’incidenza maggiore nei primi anni di vita, quando il cervello è ancora immaturo dal punto di vista funzionale e strutturale. Si parla allora di epilessia infantile.
Le cause dell’epilessia sono spesso ignote. L’epilessia è definita sintomatica quando si possono individuare le lesioni cerebrali che la determinano. Queste possono essere:
- congenite, ossia presenti sin dalla nascita;
- acquisite, dovute a traumi cranici, emorragie cerebrali, infezioni batteriche o virali, tumori.
Un terzo delle epilessie è di origine genetica.
Tra le forme più severe di epilessia infantile vi sono quelle definite encefalopatie epilettiche e dello sviluppo, che sono condizioni in cui l’attività epilettica di per sé contribuisce a deficit cognitivi e comportamentali che possono incidere negativamente sullo sviluppo del bambino. Tra queste troviamo:
- Spasmi infantili;
- Sindrome di Lennox–Gastaut;
- Sindrome di Doose;
- Crisi parziali maligne dell’infanzia;
- Sindrome di Dravet.
In generale, i bambini con diagnosi di epilessia hanno tassi significativamente più alti di compromissione della salute mentale, associata a comorbidità dello sviluppo, tra cui depressione, ansia, difficoltà di apprendimento, ritardo nello sviluppo e autismo. Una diagnosi di epilessia in un bambino è anche associata a un aumento del rischio di problemi negli ambiti dell’indipendenza, del comportamento sociale e del rendimento scolastico.
Per cercare di tenere sotto controllo queste problematiche, è necessario evitare l’insorgenza delle crisi e delle convulsioni mediante trattamenti farmacologici.
L’epilessia inoltre rappresenta un significativo onere finanziario per il sistema sanitario e i pazienti la cui epilessia è resistente al trattamento medico comportano dei costi ancora più elevati.
Nel 70% dei casi di epilessia infantile, il trattamento farmacologico con uno dei vari farmaci a disposizione riesce ad eliminare del tutto la ricomparsa di crisi, già dal primo trattamento.
Il restante 30% di bambini rientra in quella che la International League Against Epilepsy ha definito epilessia farmaco-resistente (o anche refrattaria o intrattabile), che si ha quando 2 o più trattamenti anti-epilettici, ad un dosaggio appropriato, non sono efficaci e si ha una ricomparsa frequente delle crisi.
In questi casi, le opzioni di trattamento includono la chirurgia epilettica, la stimolazione del nervo vago o la dieta chetogenica. Tuttavia, per i numerosi pazienti che non sono eleggibili per la chirurgia o che non rispondono a questi trattamenti, la Cannabis Terapeutica può offrire maggiori speranze di riduzione delle crisi, rispetto ad altri interventi farmacologici.
2. CANNABIS ED EPILESSIA NELLA STORIA
Le prime notizie sull’uso della cannabis per trattare crisi epilettiche risale alla Babilonia del VII secolo avanti Cristo. Su una tavoletta con scrittura cuneiforme conservata al British Museum di Londra è indicato che la cannabis, già a quel tempo, era usata per trattare diverse forme di crisi convulsive, tra cui le convulsioni notturne.
Passando attraverso altri riferimenti sporadici, arriviamo poi ad uno scritto sull’hashish del 1464 circa, attribuito al medico persiano Abu Bakr Muhammad ibn Zakariya al-Razi, in cui si riferisce che il poeta Ali ben Makki usò l’hashish per trattare con successo le crisi del figlio del ciambellano del Consiglio del Califfato.
Nel 1840, il Dr. William Brook O’Shaughnessy, nel suo Famoso trattato “On the Preparations of the Indian Hemp, or Gunjah”, descrisse come riuscì a trattare con successo gli spasmi infantili di un neonato di 40 giorni di Calcutta, mediante la somministrazione di un estratto di cannabis. Al suo ritorno in Gran Bretagna, O’Shaughnessy introdusse i suoi colleghi medici all’utilizzo di cannabis per trattare un gran numero di disordini, tra cui l’epilessia. In seguito, nel 1851 la cannabis fu inserita nell’ U.S. Dispensatory, l’antesignano della farmacopea ufficiale. Da allora, l’utilizzo terapeutico della cannabis diventò pratica comune per i medici di fine diciottesimo e inizio diciannovesimo secolo e i report sulla sua efficacia nel trattare varie condizioni, tra cui l’epilessia infantile, si moltiplicarono ovunque nel mondo. Almeno fino al 1937, quando il Marihuana Tax Act la rese illegale negli USA e ben presto in tutto il mondo.
Nonostante la messa al bando, si registrarono in seguito altri report sull’utilizzo efficace della cannabis nell’epilessia infantile e la ricerca scientifica iniziò, nonostante le difficoltà, ad interessarsi a queste segnalazioni.
Così, nel 1978, venne effettuato il primo studio controllato con placebo, da parte di Mechulam e colleghi, sull’utilizzo del cannabidiolo (CBD) in pazienti con epilessia refrattaria. In questo studio, 2 dei 4 pazienti trattati con CBD ebbero una completa risoluzione delle loro crisi, mentre ciò non avvenne in nessuno dei pazienti del gruppo placebo. [1]
Arrivando ai giorni nostri, nel 2013 il Dr. Sanjay Gupta, il corrispondente medico della televisione statunitense Cable News Network, in una trasmissione riportò il caso di un bambino affetto dalla Sindrome di Dravet, resistente ai farmaci, che era stato efficacemente trattato con un estratto di cannabis ricca in CBD. Questo ha portato ad un aumento notevole dell’interesse, sia da parte dei pazienti che dei ricercatori, per la cannabis e il CBD, in particolare come potenziale trattamento anti-epilettico.
3. IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE E IL RUOLO DEI CANNABINOIDI NELL’EPILESSIA
I recettori cannabinoidi CB1 sono ampiamente espressi nelle terminazioni pre-sinaptiche dei neuroni cerebrali. I 2 principali endocannabinoidi, l’anandamide e il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) sono invece prodotti dalle membrane post-sinaptiche dei neuroni, quando questi sono depolarizzati (attivati). Quando ciò avviene, il legame degli endocannabinoidi con i recettori CB1 diminuisce il rilascio di ulteriori neurotrasmettitori da parte dei neuroni presinaptici.
Questo meccanismo potrebbe essere alla base dell’azione anti-epilettica dei cannabinoidi, in quanto l’iperattivazione dei neuroni durante una crisi è sostenuta da un eccessivo rilascio del neurotrasmettitore glutammato dai neuroni presinaptici. L’attivazione dei CB1 previene il rilascio di glutammato e questo spiegherebbe l’effetto anti-epilettico, dovuto all’attivazione dei CB1.
A conferma di ciò, l’esame del tessuto cerebrale di pazienti con epilessia refrattaria, sottoposti a resezione chirurgica, ha mostrato una diminuzione dell’espressione dei CB1 nei neuroni glutammatergici (meno recettori, maggior rilascio di glutammato, maggiore eccitabilità neuronale) ed un aumento della loro espressione nei neuroni GABAergici, i quali rilasciano il GABA che è il principale neurotrasmettitore inibitorio del sistema nervoso dei mammiferi. [2]
L’attivazione dei recettori CB1, però, potrebbe essere solo un meccanismo secondario dell’azione anti-epilettica esercitata dai fitocannabinoidi.
Per quanto riguarda il Δ9-tetraidrocannabinolo (THC), numerosi studi su animali ne hanno testato l’efficacia, sia da solo che in combinazione con altri anti-epilettici. L’azione anticonvulsivante osservata sembrerebbe essere dovuta principalmente ad un suo metabolita, l’11-OH- Δ9-THC. [3]
C’è da notare che in alcuni studi su animali è stato riportato che il THC, oltre ad esercitare un effetto anti-convulsivante, potrebbe agire in alcuni casi come pro-convulsivante. Anche se questo effetto non è mai stato notato sull’uomo, la probabilità che ciò possa accadere, unita agli effetti psicotropi del THC, ne limitano le applicazioni terapeutiche nei bambini con epilessia.
Il fitocannabinoide sul quale si concentrano la maggior parte degli studi e delle attenzioni in chiave anti-epilettica è senza dubbio il cannabidiolo (CBD). Gli effetti anti-convulsivanti del CBD sono stati osservati in numerosi modelli animali e nell’uomo, verso diversi tipi di manifestazioni epilettiche. Questi effetti non sono dovuti ad un’azione diretta sui recettori CB1, ma piuttosto il CBD sembrerebbe interagire con i canali del calcio neuronali o con altri recettori, come i vanilloidi. [4] Inoltre, è stato escluso che l’azione anti-convulsivante sia dovuta ad un suo metabolita.
Recentemente anche altri fitocannabinoidi hanno suscitato un certo interesse in chiave anti-epilettica, soprattutto la Δ9-tetraidrocannabivarina (THCV) e la cannabivarina (CBV). Entrambi agiscono sia direttamente sui recettori CB1 che indirettamente.
4. GLI STUDI CLINICI SU CANNABIS ED EPILESSIA
Il servizio del Dr. Gupta sul Cable News Network ha riacceso l’attenzione sulla cannabis come possibile trattamento per bambini con epilessia farmaco-resistente. Di conseguenza, negli ultimi anni sono stati effettuati diversi studi su cannabis ed epilessia infantile. La maggior parte, però, erano studi retrospettivi e non controllati e di conseguenza i risultati potrebbero non essere molto accurati.
I pochi studi prospettici, in doppio cieco e controllati con placebo, hanno usato l’Epidiolex, ovvero una formulazione di CBD di grado farmaceutico.
4.1. GLI STUDI CON L’EPIDIOLEX
Il primo studio con l’Epidiolex è stato effettuato nel 2016. [5]
Si trattava di uno studio open-label, con 162 partecipanti con epilessia farmaco-resistente, che includeva sia adulti che bambini, molti dei quali avevano o la Sindrome di Dravet o quella di Lennox-Gastaut. Gli autori hanno riportato una riduzione mediana delle crisi motorie del 36.5%.
Un altro studio su 120 bambini o giovani adulti con Sindrome di Dravet ha riportato una riduzione del 50% delle convulsioni nel 47% dei pazienti trattati con CBD e del 27% trattati con placebo. [6]
Nel 2018, uno studio in doppio cieco e controllato con placebo, con 225 partecipanti, ha mostrato che il 41,9% dei pazienti trattati con CBD puro avevano una riduzione delle convulsioni atoniche, contro il 17,2% dei pazienti del gruppo placebo.
Infine, 2 revisioni sistematiche della letteratura, che prendevano in considerazione tutti gli studi effettuati con Epidiolex, hanno entrambe mostrato l’efficacia di questo trattamento nell’epilessia infantile farmaco-resistente, in particolare nella Sindrome di Lennox–Gastaut e in quella di Dravet. [7] ; [8]
4.2. GLI STUDI CON ESTRATTI DI VARIETÀ AD ALTO CONTENUTO DI CBD
Molti pazienti in giro per il mondo che non avevano la possibilità di utilizzare l’Epidiolex, ancora non legale in molte giurisdizioni, hanno cominciato ad utilizzare estratti di CBD e altri prodotti artigianali per curare l’epilessia infantile farmaco-resistente, con un certo successo.
Un’analisi condotta in Australia ha mostrato che la maggior parte di questi prodotti avevano basse concentrazioni di CBD e che il THC era presente in tutte le formulazioni.
I vari studi che hanno utilizzato estratti di cannabis ad alto contenuto di CBD, hanno mostrato tutti una certa efficacia nel mantenere sotto controllo le crisi epilettiche.
In particolare, uno studio del 2016 ha mostrato che il 39% di pazienti trattati con estratti di CBD (CBD:THC, 20:1) aveva una riduzione del 50% delle crisi e nel 10% erano completamente scomparse. Alcuni partecipanti (5 su 74), però, hanno dovuto abbandonare lo studio a causa di effetti collaterali. [9]
Nel 2018 è iniziato uno studio clinico multicentrico sul “Cannabidiolo nei bambini con encefalopatia epilettica refrattaria (dall’inglese, CARE-E study)”. I primi dati pubblicati nel 2019 mostrano che un estratto con CBD e THC in rapporto 20:1 era efficace nel ridurre la frequenza delle convulsioni in tutti i 7 partecipanti finora analizzati. [10]
5. EFFETTI COLLATERALI DEI TRATTAMENTI A BASE DI CANNABIS NEI BAMBINI CON EPILESSIA
Riguardo i possibili effetti collaterali legati all’uso della cannabis nei bambini, le principali preoccupazioni sono dovute alle possibili contaminazioni con THC e al suo effetto su un cervello in via di sviluppo com’è quello dei bambini.
In ogni caso, la maggior parte degli effetti collaterali osservati durante i vari studi, sebbene frequenti, sono riportati come lievi o moderati ed includono: sonnolenza, affaticamento e sintomi gastrointestinali come nausea, diarrea e diminuzione dell’appetito.
Tra gli effetti collaterali gravi segnalati, anche se molto rari, vi sono: l’innalzamento degli enzimi epatici (in particolare nei bambini che assumono contemporaneamente acido valproico),
il peggioramento delle convulsioni e le discrasie (alterazione delle caratteristiche chimiche) del sangue.
Sorprendentemente, nei vari studi gli effetti collaterali si sono osservati maggiormente in coloro che prendevano l’Epidiolex rispetto a coloro in trattamento con estratti ricchi in CBD.
Questo potrebbe essere dovuto al cosiddetto effetto entourage della cannabis, l’effetto sinergico di tutti i componenti del fitocomplesso che potrebbe ridurre gli effetti collaterali mantenendo quelli terapeutici.
6. EPILESSIA INFANTILE E CANNABIS: LE CONCLUSIONI
Nel corso della storia la cannabis è stata spesso utilizzata, in tutte le culture, per trattare vari disordini, tra cui l’epilessia. Tra fine ‘800 e inizio ‘900 era uno dei trattamenti maggiormente consigliati dai medici di tutto il mondo e i report sulla sua efficacia erano molteplici. Attualmente, grazie anche alle maggiori aperture legislative, è tornata in auge la possibilità di trattare l’epilessia, anche quella infantile farmaco-resistente, con cannabis o derivati. Infatti, in Italia e in altre parti del mondo la legge prevede questa possibilità, in caso di epilessia farmaco-resistente, sia negli adulti che nei bambini.
Anche l’interesse della comunità scientifica è rinato negli ultimi tempi e vari studi sono stati effettuati sull’argomento.
Questi studi hanno mostrato che il CBD, in particolare, è il componente della cannabis maggiormente attivo in chiave anti-epilettica, anche se non è da escludere che altri fitocannabinoidi, come la THCV e la CBV, possano esercitare effetti positivi sull’epilessia.
L’efficacia del CBD è stata osservata sia quando è stato somministrato puro, come il caso dell’Epidiolex, sia quando era presente in estratti di cannabis ad alto contenuto di CBD.
I dosaggi del CBD utilizzati negli studi vanno dagli 1 ai 50 mg/kg per die, con dosi intorno ai 5-10 mg/kg risultate quelle più utilizzate.
Anche se tutti gli studi che hanno indagato l’efficacia di terapie a base di cannabis nell’epilessia, sia degli adulti che dei bambini, si sono rivelati promettenti, i dati ottenuti devono essere interpretati con la dovuta cautela. Al momento, la farmacocinetica, gli effetti avversi a lungo termine, i tipi di epilessia e di crisi da poter trattare, il dosaggio del CBD e degli altri fitocannabinoidi, rimangono incerti.
Come sempre nel caso della cannabis, poiché proveniamo da un lungo periodo oscurantista dove il proibizionismo ha impedito anche la ricerca scientifica, siamo in attesa di studi clinici controllati e ben disegnati, su un ampio numero di persone, per poter ottenere indicazioni definitive.
I dati presenti in letteratura e gli innumerevoli report aneddotici lasciano però ben sperare e per questi motivi, già da adesso, la cannabis e i suoi derivati possono essere un’opzione terapeutica da poter prendere in considerazione in caso di epilessia infantile, quando gli altri trattamenti farmacologici a disposizione si sono rivelati inefficaci o non tollerabili.
REFERENZE
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Nat Rev Neurosci 2015;16:264–277.[↑] - Mechoulam R, Carlini EA.
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Naturwissenschaften 1978;65:174–179[↑] - Ameri A, Wilhelm A, Simmet T.
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Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome
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J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018;89:741– 753.[↑] - Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, et al.
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Drugs 2018;78;1791– 1804.[↑] - Tzadok M, Uliel-Siboni S, Linder I, et al.
CBD enriched medical cannabis for intractable pediatric epilepsy: the current Israeli experience.
Seizure 2016;35:41–44.[↑] - Richard J Huntsman, Richard Tang-Wai, Jane Alcorn, et al.
Dosage Related Efficacy and Tolerability of Cannabidiol in Children With Treatment-Resistant Epileptic Encephalopathy: Preliminary Results of the CARE-E Study.
Front Neurol. 2019 Jul 3;10:716.[↑]
