Cannabis come Terapia del Dolore

1. CANNABIS E SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

Negli ultimi anni, diversi studi hanno dimostrato che i derivati della cannabis possono avere un ruolo nel trattamento di sintomi correlati a patologie del Sistema Nervoso.

La Cannabis Sativa L è tra le più antiche specie botaniche note al genere umano e vanta una lunghissima storia di uso e di abuso per scopi ricreativi, terapeutici e religiosi. Abbiamo approfondito l’argomento in questo articolo: Che cos’è la Cannabis Medica?

Dalla cannabis sono stati isolati ed identificati oltre 500 composti, ma le sue proprietà farmaco terapeutiche e psicotrope sono state attribuite principalmente al delta-9-tetraidrocannabinolo (Δ⁹ –THC), un composto psicoattivo che, insieme ad altri composti lipidici, quali cannabidiolo (CBD) e cannabinolo (CBN), sono concentrati nella resina della pianta.

Date le numerose proprietà di questa pianta, considerata una vera e propria erba medica, sono state condotte numerose ricerche al fine di individuare le basi molecolari dei suoi effetti farmacologici. Questi studi, supportati dalle tecniche di biologia molecolare e di cristallografia, hanno portato all’identificazione e alla clonazione di due recettori (proteine di membrana con le quali interagisce il THC) che vengono legati dai cannabinoidi naturali e che, quindi, sono presumibilmente responsabili del loro effetto.

Questi recettori rappresentano i  siti specifici di legame per i cannabinoidi, distribuiti sulla superficie di molti tipi di cellule.

La presenza dei recettori nell’organismo ha reso lecita, dunque, l’ipotesi che l’organismo stesso sia in grado di produrre dei ligandi, ovvero delle sostanze che, in maniera fisiologica, interagiscono con i suddetti recettori. La conferma è derivata dal successivo isolamento di ligandi endogeni (sostanze generate dai nostri corpi) per i recettori dei cannabinoidi, chiamati appunto endocannabinoidi.

2. LA FISIOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE NELLA PERCEZIONE DEL DOLORE

Il Sistema Endocannabinoide è un complesso sistema endogeno di comunicazione tra cellule. Esso è composto da recettori cannabinoidi, chiamati CB1 e CB2, i loro ligandi endogeni (gli endocannabinoidi) e le proteine coinvolte nel metabolismo (sintesi e degradazione) e nel trasporto degli endocannabinoidi. ¹

In base alla localizzazione dei recettori cannabinoidi nell’organismo è stato ipotizzato che il Sistema Endocannabinoide sia coinvolto in un gran numero di processi fisiologici, tra i quali:

• il controllo motorio
• la memoria e l’apprendimento
• la percezione del dolore
• la regolazione dell’equilibrio energetico
• l’assunzione di cibo e i ritmi sonno/veglia

 

I recettori CB1 sono prevalentemente espressi nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) in particolare nel: ^{2 3}

• sistema limbico (coinvolto nei processi di memorizzazione e nel controllo di stati emotivi quali rabbia, desiderio e paura)
• gangli basali (centri preposti al controllo della motilità involontaria che comprendono le strutture cerebrali della substantia nigra, globo pallido, nucleo caudato e putamen)
• cervelletto (parte del sistema nervoso che controlla equilibrio e coordinazione dei movimenti volontari)
• lamine delle corna dorsali del midollo spinale (ricezione degli stimoli).
• porzione ventro-laterale dell’area grigia periacqueduttale (VL_PAG), area responsabile della modulazione del dolore

 

I recettori CB2 invece sono localizzati nella periferia. In particolare:

• sulle cellule B e NK del sistema immunitario ⁴

Questi recettori contribuiscono all’effetto immunosoppressivo e antiinfiammatorio dei cannabinoidi in quanto modulano il rilascio di citochine.
Inoltre i recettori CB2 sono espressi da cellule immunitarie residenti nel Sistema Nervoso Centrale chiamate microglia e sugli astrociti e, quando stimolati, riducono le forme proinfiammatorie di tali cellule, risultando in una riduzione del dolore cronico ⁵

• I CB2 sono inoltre presenti sulla pelle.

Scienziati hanno descritto come l’attivazione dei CB2 porti al rilascio di endorfine da parte dei cheratinociti (le cellule della pelle), che agiscono tramite la via oppiode dei recettori μ, contribuendo all’effetto analgesico. ⁶

3. GLI ENDOCANNABINOIDI: COSA SONO E GLI EFFETTI

Gli endocannabinoidi sono molecole prodotte dall’organismo che si legano ai recettori CB1 e CB2 presenti nel sistema nervoso centrale e periferico. Questi composti endogeni svolgono un ruolo cruciale nella regolazione di diverse funzioni fisiologiche, tra cui:

• la modulazione del dolore,
• la risposta immunitaria,
• l’infiammazione.

I ligandi endogeni vengono sintetizzati a partire da precursori fosfolipidici contenuti presumilbilmente nella membrana cellulare. Essi vengono rilasciati all’esterno della cellula solo quando questa è stimolata, quindi a differenza degli altri neurotrasmettitori non vengono rilasciati dalle vescicole sinaptiche. ⁷

Nel 1992, Raphael Mechoulam e i suoi collaboratori identificarono l’ arachidoniletanolamide, che fu chiamata anandamide (AEA), dal termine Ananda che significa “stato di grazia” o anche “beatitudine eterna”, e definirono tale molecola come il primo composto endogeno che lega il recettore CB1 con elevata affinità. ⁸

Nel 1995, fu identificato il secondo endocannabinoide il 2-arachidonilglicerolo (2-AG), che è più abbondante dell’Anandamide nel cervello. ⁹ Sia la sintesi che la degradazione degli endocannabinoidi avviene ad opera di alcuni enzimi.

Gli endocannabinoidi vengono prodotti per proteggere l’organismo da danni causati da varie situazioni patologiche esercitando azione anti-ossidativa, immunosoppressiva, antinfiammatoria e, in particolare, analgesica, legandosi ai recettori CB1 e CB2. ¹⁰ Inoltre, è stato dimostrato che essi riducono i sintomi del dolore persistente, l’allodinia e l’iperalgesia. ¹¹

Gli effetti degli endocannabinoidi includono una vasta gamma di risposte fisiologiche che contribuiscono al mantenimento dell’omeostasi nel corpo.

4. IL DOLORE COME PATOLOGIA NEUROLOGICA/NEUROPSICHIATRICA

La percezione del dolore è un meccanismo critico dell’auto-difesa del corpo, permettendoci di interrompere il contatto con uno stimolo potenzialmente deteriorante.
Quando avvertiamo dolore in maniera cronica, spesso come conseguenza di una disfunzione nervosa o metabolica (per esempio nel caso del dolore neuropatico), è di fondamentale importanza trovare agenti in grado di targhetizzare le vie che lo producono.

Si stima che tra il 6.9% e il 10% della popolazione sviluppi una forma di dolore neuropatico – una sensazione cronica di dolore che si verifica a causa della degenerazione o dalla disfunzione dei neuroni- spesso come conseguenza di altre patologie (cancro, diabete etc). ¹² Nonostante le cause della problematica siano molteplici, la conseguenza è simile:

• iper-eccitazione del sistema nervoso (iperalgesia),
• allodinia (una sensazione di dolore evocata da stimoli non nocivi).

Queste due sintomatologie dolorose, l’allodinia e l’iperalgesia, sono definite in medicina “disestesie” (pensate ad una vera e propria “allucinazione tattile” che deriva da lesioni sul midollo spinale) o “parestesie” (formicolii locali e ipersensibilità), e rappresentano i sintomi che maggiormente limitano la qualità di vita del paziente affetto da dolore cronico, in particolare da dolore neuropatico:

• L’iperalgesia non è altro che una percezione amplificata ad uno stimolo doloroso.
  In molti casi è possibile descrivere una iperalgesia primaria (accentuata percezione degli stimoli dolorifici in corrispondenza dell’area di lesione tissutale) ed una secondaria (accentuata percezione degli stimoli dolorifici nelle zone circostanti l’area di lesione).
• Lo stesso vale per l’allodinia, che invece è definita come una percezione dolorosa in seguito ad uno stimolo innocuo. L’allodinia è un sintomo altamente limitante, in quanto è riferito dai pazienti come una scarica elettrica o una sensazione “tipo aghi che penetrano nel corpo” che arriva all’improvviso.

 

A queste sintomatologie dolorose si aggiungono una serie di cambiamenti neuropsichiatrici che vengono definiti in medicina “comorbidità”. Tali comorbidità quali:

• ansia,
• depressione,
• disfunzioni cognitive,
• perdita di memoria,

rendono il dolore neuropatico una vera e propria patologia neurologica/neuropsichiatrica che ad oggi non ha un adeguato trattamento farmacologico. 

 

5. DOLORE NEUROPATICO: LE CAUSE

Il dolore neuropatico è causato da un danno spesso irreversibile che colpisce il sistema di percezione del dolore e compare dopo una lesione del Sistema Nervoso Centrale (cervello e midollo spinale) o del Sistema Nervoso Periferico (radici nervose, plessi, nervi). Ciò comporta fenomeni di riarrangiamento della comunicazione dei neuroni (plasticità neuronale), che rende la percezione di stimolazioni innocue come dolorose.

I processi che sostengono il dolore neuropatico possono venire raggruppati in due grandi categorie:

1) La genesi ectopica di impulsi nocicettivi.

Il termine ectopico deriva dal greco έκ τοπος e significa letteralmente “fuori dal luogo”.
Viene attribuito ai potenziali d’azione che si generano direttamente nelle fibre nervose senza che avvenga l’attivazione della terminazione nervosa corrispondente (ciò si osserva ad esempio anche nell’epilessia). In altre parole questi sono impulsi elettrici anomali generati da assoni o gangli.

2) L’ ipersensibilità dei neuroni nocicettivi centrali

A livello del corno posteriore, del talamo e della corteccia sensitiva sono stati identificati due tipi di neuroni nocicettivi (ovvero, cellule del cervello deputate alla percezione del dolore, dal latino “nocere“).
In condizioni di normalità, questi due tipi di neuroni possiedono comportamenti differenti e ben identificati: ¹³

• Il primo, il neurone nocicettivo specifico, è connesso perifericamente solo con fibre dolorose e risponde solo a stimoli di elevata intensità (stimoli dolorosi)
• Il secondo, il neurone ad ampio spettro dinamico, risponde a stimoli di bassa intensità con basse frequenze di scarica e a stimoli di elevata intensità (stimoli dolorosi) con elevate frequenze di scarica.

In seguito a danni periferici (nervosi e non), i neuroni ad ampio spettro dinamico possono subire una modificazione della loro funzione ed iniziare a scaricare frequenze marcatamente nocicettive anche in seguito a stimoli normalmente non nocivi o a stimoli normalmente solo debolmente nocivi.

5.1 CANNABIS E DOLORE NEUROPATICO

La Cannabis Medica ha mostrato un’efficacia promettente nel trattamento del dolore neuropatico, una condizione spesso resistente ai trattamenti convenzionali. Studi clinici e preclinici hanno evidenziato come i cannabinoidi possano modulare il Sistema Endocannabinoide, offrendo sollievo dal dolore. Per esempio, uno studio randomizzato controllato ha dimostrato che l’uso di cannabis inalata può ridurre significativamente il dolore neuropatico nei pazienti rispetto al placebo ¹⁴.

Un altro studio ha confermato l’efficacia del Sativex®, uno spray orale a base di estratti di cannabis, nel ridurre il dolore neuropatico centrale e periferico, migliorando la qualità della vita dei pazienti ¹⁵. Inoltre, una meta-analisi ha valutato diversi studi clinici sull’uso dei cannabinoidi per il dolore neuropatico, concludendo che i pazienti trattati con cannabis o derivati riportano un significativo sollievo dal dolore rispetto a quelli trattati con placebo ¹⁶.

Questi studi indicano che la Cannabis Medica può rappresentare un’opzione terapeutica valida per i pazienti affetti da dolore neuropatico, migliorando la loro gestione del dolore e la qualità della vita.

5.2 CBD E DOLORE NEUROPATICO

Il CBD  ha attirato l’attenzione per il suo potenziale nel trattamento del dolore neuropatico. Studi recenti suggeriscono che il CBD può alleviare il dolore neuropatico modulando l’attività dei recettori del sistema endocannabinoide, senza causare gli effetti psicotropi associati al THC.

Un importante studio preclinico ha dimostrato che il CBD riduce significativamente il dolore neuropatico nei modelli animali attraverso meccanismi anti-infiammatori e neuroprotettivi ¹⁷. Inoltre, una revisione sistematica ha valutato diversi studi clinici sull’uso del CBD per il dolore neuropatico, concludendo che il CBD può offrire sollievo significativo per i pazienti affetti da questa condizione, migliorando la loro qualità della vita senza effetti collaterali gravi ¹⁸. Un ulteriore studio clinico ha rilevato che l’applicazione topica di CBD ha ridotto il dolore e migliorato la qualità del sonno nei pazienti con dolore neuropatico periferico ¹⁹.

Questi risultati suggeriscono che il CBD nel dolore neuropatico è un opzione promettente per lo sviluppo di nuovi trattamenti sicuri ed efficaci per i pazienti.

6. PERCHÈ SCEGLIERE UNA TERAPIA A BASE DI CANNABINOIDI?

Il dolore cronico in generale e neuropatico nello specifico, rappresentano oggi il primo target terapeutico per i medicinali a base di cannabinoidi.

Storicamente, era prevalente la convinzione che l’efficacia analgesica dei cannabinoidi non fosse all’altezza di quella degli oppioidi. Tuttavia, la ricerca contemporanea suggerisce un cambiamento di prospettiva, indicando che “la cannabis per uso medico può essere altrettanto efficace e comportare meno interruzioni della terapia rispetto agli oppioidi per il trattamento del dolore cronico non oncologico”. ²⁰ Questa intuizione emerge da una recente revisione sistematica e meta-analisi della letteratura, che indica una rivalutazione del potenziale terapeutico della cannabis rispetto ai trattamenti tradizionali a base di oppioidi per il dolore persistente non tumorale.

Infatti, esistono diverse forme di dolore, incluso il dolore neuropatico di diversa natura o anche patologie ancora non ben definite da un punto di vista eziopatologico come la fibromialgia, in cui l’impiego di oppioidi ha scarsa efficacia.

Questo effetto paradosso è dovuto a molteplici fattori, molti dei quali non sono ancora ben identificati. In queste patologie, di contro, i cannabinoidi hanno dimostrato una buona efficacia terapeutica.

Una delle ragioni può essere attribuita al fatto che le scariche spontanee che portano alla sensazione di dolore sono state localizzate principalmente nelle fibre mieliniche afferenti di tipo A, ricche in recettori cannabinoidi, ma non di recettori oppioidi. ¹²

Studi clinici riportano come la terapia a base di cannabinoidi generi una sorta di allontanamento del paziente dall’attesa del dolore.

Tornando alla definizione che abbiamo dato di allodinia, una scarica elettrica improvvisa, capiamo che l’attesa di questo momento è determinante nella genesi di quelle comorbidità (ansia, depressione etc) che rendono nel loro insieme queste tipologie di dolore delle vere malattie.

I medicinali correntemente in uso per trattare il dolore sono ancora principalmente gli oppioidi, ma solo circa il 50% dei pazienti trova sollievo con tali cure, evidenziando come la clinica potrebbe beneficiare enormemente da medicinali orientati alla modulazione del tono cannabinoide. ²¹

Inoltre sembrerebbe che a livello sovraspinale esista un sinergismo tra i recettori oppioidi e cannabinoidi, indicando che l’analgesia da morfina può essere aumentata dai cannabinoidi.
Gli effetti dei cannabinoidi sono tali da ridurre la necessità della morfina. Il THC è in grado di ridurre la dose minima efficace (ED50) della morfina del 55%, del metadone del 75% e della codeina del 96%. ²²

Referenze

1. Di Marzo V.
   Endocannabinoids’ and other fatty acid derivatives with cannabimimetic properties: biochemistry and possible physiopathological relevance.
   Biochim Biophys Acta. 1998; 1392(2-3):153-75. Review.[↩]
2. Bisogno T, Berrendero F, Ambrosino G, Cebeira M, Ramos JA, Fernandez-Ruiz JJ, Di Marzo V.
   Brain regional distribution of endocannabinoids: implications for their biosynthesis and biological function.
   Biochem Biophys Res Commun. 1999;256(2):377-80.[↩]
3. Herkenham M., Lynn A.B., Johnson M.R., Melvin L.S., de Costa B.R., Rice K.C., 1991.
   Characterization and localization of cannabinoid receptors in rat brain: a quantitative in vitro autoradiographic study.
   J. Neurosci. 11: 563-583.[↩]
4. Schatz A.R., Lee M., Die R.B., Pulaski J.T., Kaminski N.E., 1997.
   Cannabinoid receptor CB1 and CB2: a characterization of expression and adenylate cyclise modulation within the immune system.
   Toxicol Appl a Pharmacol. 142: 278-287.[↩]
5. Luongo L, Palazzo E, Tambaro S, Giordano C, Gatta L, Scafuro MA, Rossi FS, Lazzari P, Pani L, de Novellis V, Malcangio M, Maione S.
   1-(2′,4′-dichlorophenyl)-6- methyl-N-cyclohexylamine-1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide, a novel CB2 agonist, alleviates neuropathic pain through functional microglial changes in mice.
   Neurobiol Dis. 2010;37(1):177-85.[↩]
6. Ibrahim MM, Porreca F, Lai J, Albrecht PJ, Rice FL, Khodorova A, Davar G, Makriyannis A, Vanderah TW, Mata HP, Malan TP Jr.
   CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioids.
   Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102:3093-3098[↩]
7. Piomelli D., 2003.
   The molecular logic of endocannabinoid signalling.
   Nat Rev Neurosci. 4: 873-884.[↩]
8. Devane W.A., Hanus L., Stevenson L.A., Griffin G., Mandelbaum A., Etinger A., Mechoulam R., 1992.
   Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor.
   Science 258 : 1946-1949.[↩]
9. A. R., Gopher, A., Almog, S., Martin, B. R., Compton, D. R., Pertwee, R. G., Griffin, G., Bayewitch, M., Barg, J., Vogel, Z., 1995.
   Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors.
   Biochem. Pharmacol.; 50: 83-90.[↩]
10. Calignano, A., La Rana, G., Giuffrida, A., & Piomelli, D. (1998).
    Control of pain initiation by endogenous cannabinoids.
    Nature, 394(6690), 277.[↩]
11. Martin, W. J., Loo, C. M., & Basbaum, A. I. (1999).
    Spinal cannabinoids are anti- allodynic in rats with persistent inflammation.
    Pain, 82(2), 199-205.[↩]
12. Van Hecke, O., Austin, S. K., Khan, R. A., Smith, B. H., & Torrance, N. (2014).
    Neuropathic pain in the general population: a systematic review of epidemiological studies.
    PAIN, 155(4), 654-662.[↩][↩]
13. Woolf, C. J., & Fitzgerald, M. (1983).
    The properties of neurones recorded in the superficial dorsal horn of the rat spinal cord.
    Journal of Comparative Neurology, 221(3), 313-328.[↩]
14. Wilsey, B., Marcotte, T., Deutsch, R., Gouaux, B., Sakai, S., & Donaghe, H. (2008).
    Low-dose vaporized cannabis significantly improves neuropathic pain.
    J Pain, 9(6), 506-521[↩]
15. Nurmikko, T. J., Serpell, M. G., Hoggart, B., Toomey, P. J., Morlion, B. J., & Haines, D. (2007).
    Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: A randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial.
    Pain, 133(1-3), 210-220[↩]
16. Andreae, M. H., Carter, G. M., Shaparin, N., Suslov, K., Ellis, R. J., Ware, M. A., & Abrams, D. I. (2015).
    Inhaled cannabis for chronic neuropathic pain: a meta-analysis of individual patient data.
    J Pain, 16(12), 1221-1232[↩]
17. Ward, S. J., Ramirez, M. D., Neelakantan, H., & Walker, E. A. (2011).
    Cannabidiol prevents a localized inflammatory hyperalgesia in vivo and reduces the expression of pro-inflammatory biomarkers in a spinal cord injury model.
    European Journal of Pain, 15(6), 669-676[↩]
18. Vuckovic, S., Srebro, D., Vujovic, K. S., Vuckovic, D., & Prostran, M. (2018).
    Cannabinoids and pain: New insights from old molecules.
    Frontiers in Pharmacology, 9, 1259[↩]
19. Xu, D. H., Cullen, B. D., Tang, M., & Fang, Y. (2020).
    The effectiveness of topical cannabidiol oil in symptomatic relief of peripheral neuropathy of the lower extremities.
    Current Pharmaceutical Biotechnology, 21(5), 390-402[↩]
20. Haron M. Jeddi, Jason W. Busse, et al.
    Cannabis for medical use versus opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review and network meta-analysis of randomised clinical trials.
    BMJ Volume 14, Issue 1[↩]
21. Martin, B.R., Lichtman, A.H. (1998)
    Cannabinoid transmission and pain perception.
    Neurobiol.Dis., 5, 447-461.[↩]
22. Cichewicz DL et al.
    Enhancement mu opioid antinociception by oral delta9- tetrahydrocannabinol: dose-response analysis and receptor identification.
    J Pharmacol Exp Ther 1999; 289(2): 859-867.[↩]
23. Pertwee RG.
    Cannabinoid receptors and pain.
    Prog Neurobiol 2001, 63:569-611[↩]