1. LA RICERCA SUL CBD IN BRASILE: UN PREMIO INTERNAZIONALE PER OLTRE 40 ANNI DI SCOPERTE
Tra i momenti di maggior interesse dell’ultimo congresso di presenza (nell’ottobre del 2019) promosso dall’Associazione Internazionale per la Cannabis in Medicina (IACM), è sicuramente da annoverare il riconoscimento attribuito al Professor José Alexandre Crippa, del dipartimento di Neuroscienze dell’Università brasiliana di São Paulo, per il contributo significativo del suo lavoro e di quello del suo gruppo nella comprensione del ruolo del CBD in neuropsichiatria.
Dagli inizi degli anni Ottanta dello scorso secolo ad oggi, numerose sono le ricerche innovative svolte dai ricercatori brasiliani, che hanno anch’esse contribuito a rivalutare il ruolo del CBD e della Cannabis nella medicina ufficiale.
La storia degli scienziati brasiliani in questo campo comincia negli anni ’70, quando i potenziali effetti terapeutici del CBD furono dimostrati sia in diversi modelli animali di disturbi neuropsichiatrici, sia in studi clinici con soggetti umani, rendendoli i primi ricercatori a mettere in evidenza gli effetti ansiolitici e antipsicotici del CBD. [1]
Nel 1982, gli scienziati brasiliani furono inoltre i primi a testare l’interazione tra CBD e THC in volontari sani, scoprendo che alte dosi orali di THC provocavano ansia e sintomi psicotici, che erano attenuati quando il CBD veniva somministrato insieme al THC. [2]
I dati promettenti provenienti da questi primi esperimenti, hanno aperto la strada ad una serie di ulteriori ricerche che hanno stabilito, attraverso studi su cellule, animali da laboratorio e pazienti, un chiaro legame tra CBD e attività antipsicotica.
Partendo da questi esperimenti pionieristici, il CBD è divenuto molecola di interesse per numerosi studi che hanno coinvolto e appassionato scienziati di tutto il mondo, provenienti da aree di ricerca spesso diverse tra loro.
2. IL CBD E GLI EFFETTI SUL CERVELLO: COME FUNZIONA IL CANNABIDIOLO?
Chiaramente, una delle principali domande che si sono posti gli scienziati che lavorano in questo campo, è stata: in che modo il CBD è in grado di indurre i suoi effetti ansiolitici, antipsicotici e antidepressivi?
Grazie al contribuito di numerose ricerche, cerchiamo qui di dare una risposta alle domande sul ruolo del CBD in neuropsichiatria.
2.1 LA MODULAZIONE DELLA RISPOSTA EMOTIVA ALLA PAURA
Una prima risposta a questa domanda, dal punto di vista anatomico, ci viene da uno studio del 2009, che ha visto anche questa volta coinvolto il Professor Crippa. Utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI), gli scienziati sono stati in grado di mostrare i circuiti neurali responsabili degli effetti ansiolitici del CBD.
In questo studio, a 15 soggetti sani venivano, di volta in volta, mostrati foto di visi intensamente spaventosi, per poi monitorarne le reazioni, in presenza o meno di CBD (600 mg) o THC. [3]
Il CBD è stato in grado di attenuare le risposte agli stimoli paurosi in due aree cerebrali che modulano le nostre emozioni, ovvero nel cingolato anteriore e posteriore e nell’amigdala e, in più, è riuscito a modulare le risposte di conduttanza cutanea a stimoli spaventosi e anche ciò è indice di una risposta attenuata.
Da questi dati, è apparso chiaro che gli effetti del CBD sull’attivazione dei neuroni nelle regioni limbiche e paralimbiche, possono contribuire alla sua capacità di ridurre l’eccitazione neuronale e, di conseguenza, l’ansia soggettiva da situazioni paurose.
Questi dati sono stati confermati da uno studio successivo, in cui gli effetti ansiolitici del CBD corrispondevano a un’alterazione della connettività prefrontale-subcorticale, tramite la stimolazione dell’amigdala e dell’area della corteccia cingolata anteriore. [4] È interessante anche notare che il CBD ha attenuato il livello di ossigenazione del sangue nell’amigdala di soggetti sani, esposti a diversi livelli di ansia.
Ciò sembra rilevante non solo per l’ansia generalizzata, ma può offrire una logica per la gestione psichiatrica dei pazienti che hanno subito eventi traumatici; infatti, l’amigdala è iperattiva nei pazienti con disturbo da stress post-traumatico (PTSD) e il suo grado di attivazione può essere correlato alla gravità della sintomatologia da PTSD. [5]
2.2 MODULAZIONE DELL’ENZIMA FAAH: EFFETTI ANSIOLITICI, ANTIDEPRESSIVI E PRO-SOCIALI DEL CBD
Dopo aver individuato i circuiti neuronali attivati dal CBD, gli scienziati di tutto il mondo si sono chiesti quali fossero i meccanismi molecolari alla base di questa attivazione, ovvero con quali enzimi o recettori interagisce il CBD.
Ovviamente i primi ad essere stati chiamati in causa sono stati i recettori cannabinoidi classici, CB1 e CB2. Si è così capito che il CBD ha solo una debole interazione con questi recettori e tale interazione non è sufficiente a spiegarne gli effetti farmacologici. [6]
La ricerca si è così concentrata su altri componenti del Sistema Endocannabinoide e già quasi 20 anni fa vari studi hanno suggerito che il CBD inibisce la degradazione dell’Anandamide (AEA), uno dei principali Endocannabinoidi prodotti dal nostro organismo. [7]
Ciò avviene perché il CBD interagisce con l’enzima acido grasso ammide idrolasi (FAAH, dall’inglese Fatty Acid Amide Hydrolase) e ne impedisce il funzionamento. Questo enzima è responsabile della degradazione dell’AEA. Il CBD, bloccando l’azione di FAAH, impedisce all’AEA di essere degradata e in questo modo la sua azione viene prolungata nel tempo, aumentando in questo modo il tono Endocannabinoide.
Cosa vuol dire che il CBD aumenta il tono Endocannobinoide?
In pratica, vuol dire che il CBD ha un’azione indiretta: piuttosto che attivare o inibire un recettore, come fanno la maggior parte dei farmaci incluso il THC, fa in modo che l’AEA non venga degradata ed è così in grado di prolungare la sua azione e quindi l’attivazione del Sistema Endocannabinoide o, in termini scientifici, il suo tono, risulta aumentato. Ricordiamo che l’AEA, a sua volta, agisce principalmente sui recettori CB1.
L’azione sul tono è molto importante, infatti è stato notato che alcune patologie come il PTSD e la fibriomialgia, condividono una carenza del tono Endocannabinoide e che questa carenza sembra predisporre l’individuo allo sviluppo di psicopatologie, come ad esempio quelle correlate ai traumi. [8] ; [9]
L’argomento rimane comunque aperto, poiché ci sono ancora alcune prove contrastanti sul ruolo del CBD e dell’enzima FAAH [10]; tuttavia, durante il simposio a Berlino di IACM 2019, un altro luminare nel campo dei cannabinoidi, il Prof. Daniele Piomelli dell’Università Irvine School of Medicine della California, ha presentato la sua ricerca sulla farmacologia dell’inibizione dell’enzima FAAH e le sue implicazioni nell’aumento della guarigione da ansia da trauma, dell’elevazione dell’umore e della diminuzione della percezione del dolore. [11] ; [12] ; [13]
Il professor Piomelli, nel corso del convegno, ha anche riportato la storia di una donna scozzese che è stata trovata con una mutazione genetica dell’enzima FAAH che ne impediva il corretto funzionamento. Di conseguenza, come dimostrato dalle analisi effettuate su di lei, presentava livelli ematici più elevati della media di vari endocannabinoidi come l’AEA, l’Oleoiletanolamina e la Palmitoiletanolamina. [14]
Il tono Endocannabinoide risultava dunque potenziato e la signora 66enne aveva un umore particolarmente buono e la totale assenza di percezione del dolore, nonostante una fastidiosa chirurgia ortopedica alla mano a cui si era sottoposta e il cupo clima scozzese.
Questa non è solo una storia per tabloid alla “The Sun”; la donna, infatti, nonostante presentasse frequenti tagli e ustioni, è stata osservata guarire sempre rapidamente.
Tali effetti sono simili a quelli osservati con il CBD, confermando il ruolo dell’inibizione dell’enzima FAAH in molti degli effetti che si osservano, come il miglioramento del tono Endocannabinoide e una conseguente diminuita percezione del dolore. [15]
2.3 ALTRI MECCANISMI D’AZIONE DEL CBD: DALL’INTERAZIONE SEROTONINERGICA E LA NEUROGENESI ALL’AZIONE SUI RECETTORI PER GLI OPPIODI
Come detto, l’inibizione dell’enzima FAAH è probabilmente il principale meccanismo d’azione del CBD, ma non l’unico.
Ad esempio, varie ricerche hanno mostrato che gli effetti antidepressivi e pro-sociali del CBD possono essere imputati alla sua capacità di attivare i recettori serotoninergici 5-HT1A. [16] ; [17]
Un altro meccanismo d’azione con il quale il CBD può esercitare il suo ruolo, specialmente nell’elaborazione delle memorie traumatiche, è attraverso un aumento della neurogenesi (creazione di nuove connessioni cerebrali) nell’ippocampo, un’area cerebrale ben nota per l’apprendimento e memoria. [18] ; [19]
Questa è considerata una caratteristica importante soprattuto per permettere di affrontare i ricordi traumatici nei pazienti con PTSD.
Alcuni lavori hanno anche indicato che il CBD è un modulatore allosterico negativo dei recettori μ-oppioidi e δ-oppioidi. [20]
Un modulatore allosterico negativo è una molecola che si lega ad un recettore in un sito diverso dal ligando (molecola in grado di legare un recettore e indurre una funzione biologica) e, sebbene ciò non produca nessun effetto farmacologico di per sé, diminuisce l’effetto del ligando (in questo caso gli oppiodi). Quindi, il CBD riduce l’azione degli oppiodi e per questo può essere indicato nei fenomeni di tolleranza da oppiodi.
Il CBD è anche un modulatore allosterico negativo dei recettori CB1 e ciò sembra spiegare la riduzione degli effetti psicotropi del THC, quando assunto in combinazione con il CBD. [21]
Altre azioni del CBD riguardano l’agonismo con i recettori PPAR-γ, l’agonismo inverso con i recettori GPR12 e l’antagonismo con i GPR55. [22]Pisanti S, Malfitano AM, Ciaglia E, et al.
Cannabidiol: State of the art and new challenges for therapeutic applications.
Pharmacol Ther. 2017 Jul;175:133-150.
3. CBD ED EFFETTI SUL CERVELLO: LE APPLICAZIONI CLINICHE IN NEUROPSICHIATRIA
Considerate le sue azioni sul tono Endocannabinoide, sulla trasmissione serotoninergica e oppiode e sulla neurogenesi, varie sono le condizioni neuropsichiatriche in cui il CBD potrebbe svolgere un’azione migliorativa.
Vediamo insieme le principali:
- CBD per la schizofrenia
- CBD per l’ansia
- CBD per il PTSD
- CBD per la malattia di Parkinson
Quanto finora menzionato è stato riassunto nell’intervento al simposio IACM 2019 dal Professor Crippa che, insieme al suo gruppo, nel corso degli ultimi decenni ha studiato il possibile ruolo del CBD nella pratica neuropsichiatrica.
Sebbene siano ancora necessarie ulteriori prove cliniche e molte domande rimangano aperte, i dati sull’utilizzo del CBD in neuropsichiatria sembrano molto promettenti.
Non ci resta che fare un augurio per il futuro: possano sempre più scienziati percorrere la strada che il Professor Crippa e i suoi colleghi hanno tracciato e continuare a far luce sull’uso del CBD come antipsicotico, ansiolitico, antidepressivo e non solo.
REFERENZE
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