1. Che cos’è il CBD?
Il cannabidiolo (CBD) è stato il primo fitocannabinoide identificato nella pianta di Cannabis Sativa L, ad opera del medico americano Roger Adams, intorno al 1940. [1] Purtroppo, in quel periodo, l’onda proibizionista si era già abbattuta sugli Stati Uniti d’America e il povero dottor Adams dovette abbandonare le ricerche sulla cannabis e sul CBD, le cui proprietà sono state chiarite solo negli ultimi decenni.
Il CBD, oltre che nella cannabis, si trova in piccole quantità anche nelle foglie del luppolo e può essere prodotto anche per sintesi chimica.
Nella pianta di cannabis è prodotto sotto forma di acido cannabidiolico (CBDA), che per decarbossilazione viene convertito in CBD.
Dal punto di vista strutturale, il CBD è un isomero del tetraidrocannabinolo (THC). I due composti hanno infatti la stessa formula molecolare (stesso numero e tipo di atomi) ma una disposizione spaziale atomica differente. [2] Il CBD, normalmente presente nella pianta della cannabis, ha il doppio legame in posizione 2 dell’anello non benzenico.
A differenza del THC, il CBD non induce effetti psicotropi. Questo significa che, sebbene agisca sul Sistema Nervoso Centrale, non causa l’alterazione della coscienza associata alle sostanze psicotrope.
Il CBD si trova nelle piante di cannabis ad una concentrazione compresa tra < 1% e ≈ 15 %, a seconda della varietà. Nelle farmacie italiane sono disponibili varietà di Cannabis Terapeutica ad alto contenuto di CBD, come:
Il CBD, infatti, può essere estratto o prodotto sinteticamente sotto forma di cristalli. Inoltre, è contenuto in 2 farmaci (prodotti dalla GW Pharmaceuticals, ora acquisita dalla Jazz Pharmaceuticals), il Sativex® (contenente 2,7 mg di THC e 2,5 mg di CBD ogni 100 μL) e l’Epidiolex® (contenente 100 mg di CBD puro ogni mL di prodotto).
2. CBD: principali effetti e benefici
In seguito al legame con i propri bersagli molecolari, i principali effetti attribuiti al CBD sono: [3]
- antinfiammatorio,
- antiossidante e neuroprotettivo,
- anticonvulsivante,
- antipsicotico,
- ansiolitico,
- immunomodulante,
- antiemetico,
- anti-iperalgesico (attenua il dolore neuropatico cronico),
- rilassante muscolare,
- bradicardico/ipotensivo,
- rallentante la motilità intestinale,
- di riduzione della pressione oculare,
- anti-carcinogeno (in studi pre-clinici su cancro ai polmoni e glioma).
2.1 Proprietà farmacodinamiche del CBD
L’attività farmacologica del CBD dipende dall’interazione con innumerevoli bersagli recettoriali ed enzimatici presenti nel nostro organismo e il suo meccanismo d’azione completo non è stato ancora del tutto chiarito. Attualmente, sono stati identificati oltre 65 bersagli molecolari per questa molecola. [4]
I principali bersagli endogeni del CBD sono:
- Recettori cannabinoidi CB1 e CB2;
- Recettori adenosinici A1 e A2;
- Recettori accoppiati alla proteina G (GPRs), come il GPR55, il GPR3, il GPR6 e il GPR12;
- Recettori attivati dai proliferatori dei perossisomi (PPARs);
- Recettori nicotinici dell’acetilcolina (nAchRs);
- Recettori μ-δ oppioidi;
- Transient receptor potential vanilloid (TRPV), come il TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4;
- Recettori serotoninergici 5-HT1A;
- Amide-idrolasi degli acidi grassi (FAAH), enzima che metabolizza gli endocannabinoidi: effetto inibitorio, soprattutto ad alte concentrazioni;
- Trasportatori dei neurotrasmettitori: il CBD inibisce la ricaptazione della serotonina, della noradrenalina e, in maniera minore, del GABA.
2.2 Proprietà farmacocinetiche del CBD
Il CBD ha un assorbimento irregolare nel corpo a causa della sua bassa solubilità in acqua. [5]
Quando viene assunto per via orale, solo circa il 6% del CBD viene assorbito dal sistema gastrointestinale a causa del suo metabolismo nel fegato. L’uso di spray sublinguali offre una biodisponibilità simile ma una minore variabilità nell’assorbimento.
Una volta assorbito, il CBD si distribuisce ampiamente nel corpo grazie alla sua natura lipofila. In particolare, mostra una particolare affinità per il cervello, il tessuto adiposo e altri organi.
Il CBD viene metabolizzato principalmente nel fegato, dove viene trasformato in una sostanza chiamata 7-idrossicannabidiolo (7-OH-CBD) mediante l’azione degli enzimi del citocromo P450. Successivamente, il CBD viene eliminato principalmente attraverso le feci, mentre una piccola quantità viene escreta attraverso l’urina. L’emivita del CBD, ovvero il tempo necessario per ridurre la concentrazione nel corpo della metà, nell’uomo è stimata tra 18 e 32 ore. [5]
2.3 Proprietà farmacogenetiche del CBD
La farmacogenetica studia le differenze nella risposta ai farmaci causate dalle variazioni genetiche tra gli individui. Ad esempio, le variazioni genetiche possono influenzare l’attività degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci, portando a una notevole variabilità nella loro velocità di eliminazione. Queste differenze possono avere conseguenze cliniche significative, come la necessità di dosi più alte o più frequenti per raggiungere effetti terapeutici adeguati o dosi più basse per evitare la tossicità.
Fino ad ora, solo pochi studi hanno indagato l’associazione tra il profilo genetico del paziente e gli effetti del CBD. Ad esempio, in uno studio pubblicato su Epilepsy Currents è stata notata, in pazienti affetti da epilessia, una correlazione tra polimorfismi a singolo nucleotide (single nucleotide polymorphism, SNP, variazioni nella sequenza del DNA che si verificano quando un singolo nucleotide nel genoma differisce tra i cromosomi appaiati) e la risposta ai trattamenti con CBD. [6] In più, sono stati identificati diversi altri SNP con effetti biologici nei geni che codificano per i principali bersagli del CBD (come i recettori CB1, CB2 e TRPV1) e per i principali enzimi deputati al metabolismo del CBD; pertanto, non è possibile escludere che questi SNP possano influenzare la risposta al trattamento con CBD in diverse condizioni di malattia.
3. CBD e infiammazioni: una panoramica
L’infiammazione (o flogosi) è una risposta del corpo a danni, lesioni o infezioni. Può essere provocata da agenti fisici (traumi, calore), chimici (acidi, sostanze irritanti, ecc.), tossici (veleni, ecc…) o biologici (batteri, virus ecc.). L’infiammazione acuta si manifesta con un inizio improvviso e una risoluzione rapida, mentre l’infiammazione cronica è di lunga durata e coinvolge principalmente i tessuti.
I sintomi più importanti dell’infiammazione, definiti sintomi cardinali, sono:
- il calor, che è un aumento della temperatura locale dovuto all’aumentata vascolarizzazione;
- il tumor, il gonfiore determinato dalla formazione dell’essudato;
- il rubor, ovvero l’arrossamento legato all’ eccessiva quantità di sangue all’interno dei vasi;
- il dolor, l’indolenzimento provocato dalla compressione e dall’intensa stimolazione delle terminazioni sensitive da parte dell’agente infiammatorio e dei componenti dell’essudato;
- la functio laesa, termine con cui si intende la compromissione funzionale della zona colpita.
Il CBD è una molecola ad azione anti-infiammatoria. Questa azione è dovuta all’interazione con vari bersagli molecolari e con il Sistema Endocannabinoide. Il CBD Infatti, questa molecola inibisce il rilascio di mediatori dell’infiammazione (citochine, chemiochine, TNFα, ecc…) da numerose cellule immunitarie, quali: [7]
- monociti,
- mastociti,
- macrofagi,
- neutrofili,
- linfociti.
Il CBD inibisce il rilascio di mediatori infiammatori anche da:
- astrociti,
- oligodendrociti,
- cellule microgliali.
Per questo motivo, il CBD è stato utilizzato con successo in varie condizioni caratterizzate da fenomeni infiammatori, quali:
- malattie infiammatorie o autoimmuni (Chron, rettocolite ulcerose, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, ecc…);
- malattie neuropsichiatriche per le quali l’infiammazione sembra giocare un ruolo importante, come la schizofrenia e i disordini bipolari;
- malattie neurodegenerative, come il Parkinson, l’Alzheimer e la Sclerosi Multipla;
- fenomeni aterosclerotici.
4. Il CBD come antiossidante
Il CBD ha anche dimostrato proprietà antiossidanti significative. L’equilibrio ossidativo nel nostro corpo è essenziale per il mantenimento della salute, e uno squilibrio tra ossidanti e antiossidanti può portare a danni cellulari e allo sviluppo di varie patologie.
Le sostanze antiossidanti sono molecole che proteggono le cellule dai danni causati dai radicali liberi, che sono specie chimiche altamente reattive che possono danneggiare le strutture cellulari e contribuire all’invecchiamento e allo sviluppo di malattie croniche, come il cancro e le malattie cardiache.
Il CBD come antiossidante, agisce riducendo lo stress ossidativo e proteggendo le cellule dai danni dei radicali liberi. [8]
Questo composto è in grado di interrompere le reazioni a catena dei radicali liberi catturandoli o trasformandoli in forme meno attive. Inoltre, il CBD riduce la produzione di radicali liberi, prevenendo la formazione di radicali superossido. Questo effetto è particolarmente evidente in condizioni patologiche come l’infiammazione cronica e le malattie cardiovascolari.
Il CBD agisce anche come chelante, legando ioni metallici coinvolti nelle “reazioni di Fenton” che generano radicali idrossili (OH) estremamente reattivi. Inoltre, il CBD modula l’equilibrio redox attraverso l’attivazione del fattore di trascrizione Nrf2, che regola l’espressione di geni citoprotettivi, compresi quelli che codificano gli enzimi antiossidanti.
Queste proprietà antiossidanti del CBD sono di grande importanza per la salute umana e possono avere implicazioni terapeutiche in diverse patologie associate all’infiammazione e allo stress ossidativo, come:
- malattie neurodegenerative,
- malattie cardiovascolari,
- malattie infiammatorie.
4.1 Altre proprietà e applicazioni potenziali del CBD
Oltre alle sue proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, il CBD è stato oggetto di studio per molte altre applicazioni terapeutiche nell’uomo.
Il CBD è utilizzato con successo nel trattamento dell’epilessia. Studi clinici hanno infatti dimostrato che può ridurre la frequenza e l’intensità delle crisi epilettiche in vari tipi di epilessia, come la sindrome di Lennox-Gastaut e la sindrome di Dravet, due forme di epilessia farmaco-resistente particolarmente frequenti in età pediatrica. [9]
La ricerca ha anche suggerito che il CBD potrebbe avere effetti positivi nel trattamento dell’ansia, di disturbi psichiatrici e dei disturbi del sonno. Studi sull’uomo hanno evidenziato che l’azione modulante di questa molecola sul Sistema Endocannabinoide, sui recettori serotoninergici e sulla neurogenesi potrebbe essere sfruttata nei disturbi dell’umore e in quelli psichiatrici. [10]
Il CBD (come anche il CBDA) è in grado di ridurre sia la nausea che il vomito associati alla chemioterapia, offrendo un sollievo efficace senza gli effetti collaterali debilitanti di alcuni farmaci tradizionalmente utilizzati.
Inoltre, vari studi indicano che può essere utilizzato come un potenziale agente antispastico e analgesico per i pazienti affetti da sclerosi multipla, contribuendo a ridurre gli spasmi muscolari e il dolore associati a questa condizione debilitante. [11]
La neuropatia periferica, spesso presente nelle persone con diabete, può causare sintomi dolorosi e sgradevoli, come bruciore, intorpidimento e formicolio alle estremità. Studi preliminari hanno suggerito che il CBD potrebbe fornire un sollievo significativo dal dolore neuropatico periferico associato al diabete, migliorando la qualità della vita di coloro che ne sono affetti. [12]
Grazie alle sue proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, il CBD ha una forte azione neuroprotettiva che può essere sfruttata in varie condizioni neurodegenerative come il Parkinson e l’Alzheimer. [11]
Il CBD si è rivelato anche un trattamento promettente per il disturbo dello spettro autistico (ASD). Vari studi hanno suggerito che il CBD potrebbe avere effetti positivi sull’ansia, l’aggressività, i comportamenti ripetitivi, la comunicazione sociale e l’iperattività osservati nei pazienti con ASD. [13]
In più, i risultati di un recente studio hanno dimostrato che l’assunzione di CBD induce una significativa riduzione della rigidità arteriosa, della pressione sistolica e della pressione arteriosa media rispetto al gruppo placebo, nel corso delle 24 ore. Anche se ricavati da un piccolo numero di pazienti, questi risultati suggeriscono che l’assunzione acuta di CBD potrebbe avere potenziali benefici nelle malattie cardiovascolari, in particolare nella riduzione della pressione sanguigna e nel miglioramento della rigidità arteriosa in individui con ipertensione non trattata. [14]
5. Quali sono gli effetti collaterali del CBD?
Il rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sul CBD ha concluso che ha un buon profilo di sicurezza con effetti collaterali limitati. [15]
Gli studi con l’Epidiolex® hanno riportato come effetti collaterali più comuni: [16]
- diarrea,
- cefalea,
- diminuzione dell’appetito,
- sonnolenza,
- innalzamento degli enzimi epatici (AST, ALT).
Di converso, una recente meta-analisi ha riportato, in bambini con epilessia, che il CBD era associato a tassi più elevati di polmonite rispetto al placebo e che dosi elevate di CBD (≥20 mg/kg) erano associate a test di funzionalità epatica anormali. [17]
È importante inoltre sottolineare che il CBD può interagire con molti farmaci, soprattutto a livello metabolico. Ciò implica che il CBD potrebbe aumentare o diminuire l’effetto di un farmaco o di una sostanza quando questa è utilizzata in combinazione con il CBD.
6. Come assumere il CBD
Il CBD è disponibile in molte forme farmaceutiche, tra cui:
- infiorescenze,
- oli,
- estratti,
- capsule,
- cerotti,
- preparati topici da usare sulla pelle.
La scelta della via di somministrazione dipende dalla condizione da trattare. Ad esempio, se l’obiettivo è ridurre l’infiammazione e di alleviare i dolori muscolari e articolari, l’opzione migliore potrebbe essere:
- vaporizzare, per un effetto più immediato;
- usare un olio o un estratto, da assumere per via orale, per un effetto più duraturo;
- utilizzare una lozione, una crema topica o un cerotto a base di CBD da applicare direttamente sulla zona interessata.
L’olio o lo spray, quando utilizzati per via sub-linguale, permettono al CBD di entrare direttamente nel flusso sanguigno evitando il metabolismo epatico di primo passaggio.
7. Conclusioni
Molti degli effetti della cannabis possono essere attribuiti al CBD, molecola non psicotropa e per questo più maneggevole per il trattamento di diverse condizioni patologiche.
Il CBD interagisce con numerosi bersagli molecolari nel nostro corpo e il suo meccanismo d’azione non è ancora completamente compreso. I principali bersagli del CBD includono vari recettori ed enzimi. Questa interazione con i bersagli molecolari conferisce al CBD diversi effetti benefici, tra cui:
- proprietà antinfiammatorie,
- antiossidanti,
- anticonvulsivanti,
- antipsicotiche,
- ansiolitiche,
- immunomodulanti.
Questi effetti possono essere sfruttati in diverse condizioni patologiche, tra cui:
- malattie infiammatorie o autoimmuni,
- disturbi neuropsichiatrici e neurodegenerativi,
- neuropatie,
- fenomeni aterosclerotici.
In più, studi recentemente pubblicati indicano che il CBD ha effetti positivi in pazienti con malattie cardiovascolari e con ASD. In altre condizioni per cui è stato testato, come l’insonnia e il disturbo da deficit di attenzione iperattività (ADHD), i dati disponibili non sono entusiasmanti, per cui per queste condizioni il CBD non è un trattamento consigliato.
Uno degli aspetti più interessanti dell’utilizzo del CBD è la sua relativa sicurezza. Gli effetti collaterali, per quanto possibili, sono di solito di lieve entità e scompaiono con la cessazione del trattamento.
Per tutti questi motivi, il CBD appare una molecola interessante, con un potenziale terapeutico significativo in diverse condizioni patologiche grazie alle sue proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche. Ulteriori studi aiuteranno a comprendere appieno il suo meccanismo d’azione e il suo impatto clinico.
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