1. INTRODUZIONE
Il dolore osseo è definito dolore muscolo-scheletrico ed è tra le prime cause del dolore cronico: artrite, infiammazione delle articolazioni e lombalgia sono disturbi che colpiscono milioni di persone ogni anno nel mondo.
Le cause più frequenti di questi danni sono:
- le lesioni sul posto di lavoro,
- i traumi dovuti ad incidenti sportivi o automobilistici.
Si possono sviluppare condizioni di dolore cronico di origine muscolo-scheletrica anche a causa dell’età, di disturbi immunitari o della mancanza di attività.
In ciascuna di queste condizioni, varie sono le opzioni di trattamento a disposizione degli operatori sanitari, alcune delle quali possono però produrre effetti collaterali indesiderati o addirittura pericolosi.
Tra le varie opzioni di trattamento alternative, la Cannabis Medica è stata ampiamente studiata per quanto riguarda il suo ruolo nell’aiutare a trattare i sintomi del dolore cronico e i prodotti derivati dalla cannabis potrebbero essere una potenziale fonte di trattamento nel dolore muscolo-scheletrico, per milioni di individui.
2. CHE COS’È IL SISTEMA MUSCOLO-SCHELETRICO
Il sistema muscolo-scheletrico conferisce forma, stabilità e movimento al corpo umano.
È composto dalle ossa, che costituiscono lo scheletro e sulle quali si “appoggiano” muscoli, tendini, legamenti, articolazioni, cartilagine e altro tessuto connettivo.
Quest’ultimo è il tessuto che sostiene e lega i tessuti e gli organi fra loro ed è composto principalmente da collagene e fibre elastiche.
2.1 I CICLI DELLE OSSA
Nell’uomo e in altri vertebrati, la struttura ossea subisce sostanziali cambiamenti nel corso della vita. Questi cambiamenti comprendono: [1]
- una rapida fase di crescita scheletrica in cui si raggiunge il picco di massa ossea (che dura fino alla fine dell’adolescenza)
- una fase stazionaria in cui la massa ossea rimane costante (età adulta)
- perdita ossea correlata all’età.
Questi cambiamenti sono la conseguenza di un processo continuo di riassorbimento/formazione della matrice mineralizzata ossea, denominato rimodellamento osseo:
- Il ciclo di rimodellamento consiste in un riassorbimento relativamente rapido (cioè di poche settimane) della matrice mineralizzata preesistente, da parte di un tipo di cellula ematopoietica specifica dell’osso, l’osteoclasto. [2]
- È quindi seguito da una fase più lenta (che è di pochi mesi) di formazione ossea da parte di un altro tipo di cellule specifiche dell’osso, l’osteoblasto. [3]
- Terminato il processo di formazione, gli osteoblasti si trasformano in osteociti, le cellule del tessuto osseo adulto.
2.2 OSTEOPOROSI
È importante che tutte le fasi del processo di rimodellamento siano ben bilanciate, per una corretta funzionalità di tutto l’apparato scheletrico. Compito dell’osteoblasto è anche quello di riparare il tessuto osseo dannegiato.
Caso classico di squilibrio di questo processo è rappresentato dall’osteoporosi, una delle malattie degenerative più comuni nelle società occidentali, che deriva da un netto aumento del riassorbimento osseo a scapito del processo di formazione, che comporta perdita ossea, indebolimento dello scheletro e aumento del rischio di fratture, principalmente nelle donne ma anche nei maschi. [4]
Per questo motivo, il processo di rimodellamento osseo è regolato da una complessa rete di interazioni endocrine, autocrine/paracrine e sistemiche.
In questo contesto, anche il Sistema Endocannabinoide (SEC) è implicato nel controllo del rimodellamento osseo.
A seguito della scoperta di un sistema cannabinoide scheletrico, molta attenzione da parte della comunità scientifica si è rivolta proprio a questo settore. [5]
Il CBD (ma non il THC) sembra migliorare la guarigione da fratture. [6]
Al momento, i recettori CB2 sembrerebbero avere il ruolo più promettente. In futuro, si spera che il THCV e il Beta-cariofillene, (il terpene contenuto nell’olio essenziale del pepe nero e, ovviamente, della cannabis) entrambi attivatori dei recettori CB2, possano essere studiati più approfonditamente per il trattamento dell’osteoporosi. [7]
Continua la lettura per scoprire il loro ruolo nel Sistema scheletrico.
3. LA CANNABIS MEDICA IN ORTOPEDIA: IL RUOLO DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE NELLE OSSA
L’osteoblasto origina da cellule osteoprogenitrici, nelle quali i recettori cannabinoidi CB1 e CB2 sono poco o per nulla espressi.
Nelle cellule mature il livello di espressione del CB1 rimane basso, mentre i recettori CB2 aumentano la loro espressione man mano che il processo di differenziazione degli osteoblasti prosegue.
Negli osteoclasti il CB1 è espresso a bassi livelli mentre il CB2 è espresso in abbondanza.
Il CB2 è quindi il recettore cannabinoide più espresso nel sistema osseo, mentre il CB1 è presente in piccole quantità, anche se il CB1 è altamente espresso nelle terminazioni del nervo simpatico scheletrico. [8]
Anche il recettore GPR55, recettore atipico del SEC, è espresso sia sugli osteoclasti che sugli osteoblasti. [9]
3.1 IL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE E OSTEOPOROSI
Studi recenti suggeriscono che il SEC influisce sulla regolazione del mantenimento della massa ossea, attraverso l’attività dei recettori CB1 e CB2. Anche il GPR55 influenza la massa ossea e aumenta il riassorbimento osseo, anche se la sua funzione fisiologica in questo momento è ancora in gran parte sconosciuta. [10]
L’attività del recettore CB1 sembra svolgere un ruolo protettivo nella regolazione della massa ossea e dell’osteoporosi attraverso la differenziazione degli adipociti e degli osteoblasti, nonché l’espressione di molteplici proteine di segnalazione intracellulari.
Usando roditori geneticamente modificati affinché i loro recettori cannabinoidi non fossero espressi (una procedura standard nella ricerca scientifica che consente di capire le funzioni dei recettori stessi), i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che i composti a base di cannabinoidi possono alterare la progressione di alcune patologie ed attenuarne i sintomi indotti sperimentalmente.
I cosiddetti “modelli animali” dell’osteoporosi, ad esempio, furono creati in topi normali e in topi “knockout” (privi di recettori cannabinoidi).
Quando un cannabinoide sintetico venne somministrato ad entrambi i gruppi di topi con osteoporosi, i danni alle ossa risultarono mitigati nei topi normali ma non in quelli senza recettori cannabinoidi – evidenziando che i recettori cannabinoidi sono strumentali nella regolazione della densità ossea. [11]
Infatti, topi knock-out per il recettore CB1 (in cui il recettore è stato inattivato geneticamente) mostrano perdita ossea e osteoporosi, dovuti probabilmente a difetti nel processo di differenziazione degli osteoblasti. [12] ; [13]
Un gruppo di ricercatori tedeschi trovò in seguito che l’attivazione dei recettori CB2 diminuisce la formazione di cellule che riassorbono l’osso (gli osteoclasti), down-regolando, ovvero, diminuendo i precursori degli osteoclasti e rovesciando l’equilibrio a favore degli osteoblasti, cioè le cellule che facilitano la formazione ossea. [14]
Anche il recettore CB2 sembra influenzare il mantenimento della massa ossea. Negli animali di laboratorio che non esprimono il CB2, si registra una diminuzione della massa ossea, simile a quella riscontrata nei topi knock-out per il CB1, a 12 mesi di età. [15]
È importante sottolineare che gli effetti dell’ablazione dei recettori cannabinoidi, nei modelli animali, dipendono molto dal sesso e dall’età dell’animale.
Riassumendo, l’attivazione del recettore CB2 aumenta la massa ossea aumentando il numero e l’attività degli osteoblasti, inibendo la proliferazione degli osteoclasti e stimolando la formazione di colonie fibroblastiche da parte delle cellule del midollo osseo. [16]
3.2 EFFETTI DEL THC SULLA MASSA OSSEA
Nonostante attivi principalmente i recettori CB1, il tetraidrocannabinolo (THC) può avere effetti negativi sulla guarigione ossea. Il THC infatti previene l’osteogenesi e induce la morte cellulare in diversi tipi di cellule ossee. [17]
Per questo motivo, il THC è in fase di studio per un possibile utilizzo come agente antitumorale. [17] ; [18]
L’inalazione del fumo di cannabis, similmente al fumo di tabacco, sembra ridurre la guarigione ossea in modelli animali. In particolare, l’impatto del THC sulla differenziazione delle cellule staminali mesenchimali suggerisce un effetto negativo sul potenziale osteogenico e sulla conseguente guarigione ossea. [17]
Gli effetti della cannabis sull’omeostasi ossea e sulla guarigione delle fratture sono attualmente oggetto di indagine.
Un pesante consumo di cannabis è stato associato ad una bassa densità minerale ossea, un basso indice di massa corporea, un alto turnover osseo e un aumento del rischio di fratture. [19] Al momento, non è chiaro in che misura ciò sia causato esclusivamente dagli effetti del THC.
3.3. EFFETTI DEL CBD SULLA MASSA OSSEA
Il CBD antagonizza il recettore GPR55, è un agonista inverso del recettore CB2 e ha scarsa affinità per il CB1.
Studi in vivo hanno dimostrato che il CBD può inibire il riassorbimento osseo tramite la modulazione della segnalazione del GPR55 e l’attivazione dei recettori CB2. [20] Non è noto se anche il THC agisca sul recettore GPR55 e, in tal caso, se abbia effetti simili o opposti al CBD.
L’effetto del CBD nella guarigione delle fratture, è stato studiato in un modello di fratture del femore nel ratto. [21]
Questi dati hanno dimostrato proprietà biomeccaniche migliorate nella guarigione delle fratture del femore nei ratti trattati con CBD, rispetto al gruppo di controllo. Questo effetto non è stato osservato nei ratti trattati solo con THC; inoltre, è stata osservata un’attenuazione dell’effetto osteogenico del CBD nei ratti a cui erano state somministrate quantità uguali di CBD e THC. [21]
4. STUDI CLINICI GLI SUGLI ESITI DELLA CHIRURGIA ORTOPEDICA NEI CONSUMATORI DI CANNABIS
Sebbene i recenti dati pre-clinici abbiano dimostrato effetti promettenti del CBD sulla guarigione ossea e sul metabolismo osseo, gli studi clinici sono insufficienti e inconcludenti.
Una revisione retrospettiva della letteratura del 2015, che ha valutato i pazienti sottoposti ad artroplastica primaria totale dell’articolazione, ha messo in evidenza che i pazienti che hanno abusato di sostanze prima dell’intervento, avevano tassi più elevati di complicanze correlate alla chirurgia. Significativamente, questo studio non era limitato ai consumatori di cannabis e comprendeva pazienti che utilizzavano oppioidi, cocaina, anfetamine, inalanti e sedativi. [22]
Di converso, un recente studio retrospettivo su pazienti selezionati che utilizzavano solo cannabis, non ha riscontrato differenze nelle complicanze dopo l’artroplastica primaria del ginocchio, nei pazienti che facevano uso di cannabis, rispetto ad i non utilizzatori. [23]
Infine, uno studio del 2018 ha valutato l’effetto dell’uso di cannabis da parte di pazienti ortopedici su mortalità ospedaliera, insufficienza cardiaca, ictus e malattie cardiache. Un tasso di mortalità ridotto è stato osservato nei pazienti che facevano uso di cannabis, rispetto a quelli che non lo facevano. [24]
5. CANNABIS MEDICA IN ORTOPEDIA: I CANNABINOIDI NEL TRATTAMENTO DEL DOLORE MUSCOLO-SCHELETRICO
Il consumo eccessivo di oppioidi tra i pazienti con dolore muscolo-scheletrico è un problema di primaria importanza per i chirurghi ortopedici, date le recenti tendenze di morbilità e mortalità associate all’uso cronico di stupefacenti. [23]
Di conseguenza, le alternative all’uso di stupefacenti hanno recentemente guadagnato una notevole attenzione.
Molti pazienti con una storia chirurgica complicata, fatta di procedure su larga scala o comorbidità multiple, richiedono l’utilizzo di più di un antidolorifico. [23]
I cannabinoidi, efficaci nell’alleviare il dolore, potrebbero potenzialmente ridurre il carico degli oppioidi nei pazienti sottoposti a chirurgia. [23] ; [25]
In linea con ciò, vari studi pre-clinici dimostrano che il Sistema Endocannabinoide svolge un ruolo fondamentale nel sistema nocicettivo e che gli agonisti dei recettori CB1 e CB2 hanno proprietà antinocicettive.
Tuttavia, gli studi clinici riportano dati contrastanti negli esperimenti sull’uomo. [26]
Infatti, come sottolineato da una recente revisione sistematica della letteratura in ambito ortopedico, “si evidenzia una relativa scarsità di prove di alta qualità disponibili sull’uso di cannabinoidi per la gestione del dolore muscoloscheletrico, in particolare per quanto riguarda i principali traumi ortopedici, ovvero artrite, mal di schiena, dolore postoperatorio e dolore correlato a traumi”. [25]
Questa revisione della letteratura sembra però essere in contrasto con altri dati, principalmente aneddotici, citati in una pubblicazione a firma del Professor Di Marzo del 2020 che riportano, osservando l’utilizzo del CBD negli sportivi:
Nonostante la mancanza di studi sull’uso del CBD nella gestione degli infortuni sportivi, alcuni dati suggeriscono il suo potenziale utilizzo nell’osteoartrite, nell’indolenzimento muscolare a insorgenza ritardata (Delayed Onset Muscle Soreness, DOMS) e nelle cosiddette “lesioni da uso eccessivo”, associate a neuropatia, dolore e commozione cerebrale.
[27]
Inoltre, come abbiamo riportato nell’articolo CBD e mal di schiena: Cannabidiolo per applicazioni topiche vi sono vari studi, sia clinici che osservazionali, che supportano l’efficacia del trattamento di cannabis su pazienti con dolore cronico resistente ai trattamenti tradizionali. [28]
In più, una significativa riduzione del dolore è stata osservata anche in uno studio del 2011 che esaminava l’interazione tra cannabinoidi e oppioidi nel dolore cronico. [29] Secondo questa ricerca, la cannabis vaporizzata permetteva l’utilizzo di dosi minori di farmaci a base di oppioidi per ottenere un effetto analgesico soddisfacente.
Infine, una review del 2015 di tutti i trial clinici precedentemente effettuati ha concluso che la cannabis è un trattamento efficace nel dolore cronico, compreso quello da mal di schiena. [30] Recentemente, uno studio dal titolo Cannabidiol (CBD) as a Treatment of Acute and Chronic Back Pain: A Case Series and Literature Review descrive l’uso del CBD per il sollievo sintomatico di una frattura da compressione lombare (dolore acuto) e per la mitigazione del dolore toracico cronico e della disestesia (una sensazione che sembra strano provare, senza una specifica ragione) secondaria a un meningioma trattato chirurgicamente.
Altri risultati convincenti sono stati riscontrati per la sindrome del dolore miofasciale, una patologia dolorosa di origine muscolare di non facile classificazione. La sindrome del dolore miofasciale spesso colpisce i muscoli masticatori, soprattuto nella regione temporomandibolare, causando dolore al viso e al collo, mal di testa e dolore all’orecchio. Si parla in questo caso di dolori temporo-mandibolari (TMD). I risultati di uno studio in doppio-cieco randomizzato, condotto recentemente in Polonia, mostrano che l’applicazione di un cerotto transdermico a base di CBD è efficace nel ridurre il dolore temporo-mandibolare in maniera significativa; ne abbiamo parlato in: CBD e cerotti trasdermici: gli effetti miorilassanti.
6. CONCLUSIONI SULLA CANNABIS MEDICA IN ORTOPEDIA
Gli studi pre-clinici dimostrano che il Sistema Endocannabinoide ha un ruolo importante nella guarigione e nell’omeostasi ossea.
Dati recenti indicano che il CBD sembra essere in grado di aumentare la guarigione ossea, attraverso l’attivazione dei recettori dei cannabinoidi, mentre il THC probabilmente inibisce il metabolismo e la riparazione ossea.
Tuttavia, gli attuali modelli animali dipendono dall’età e dal sesso, limitando la generalizzabilità e l’applicabilità dei dati sui cannabinoidi nell’uomo. [31] Al momento, non è chiaro se i dati pre-clinici, riguardo la formazione e l’omeostasi ossea, potranno essere replicati nell’uomo.
Il consumo pre-operatorio di cannabis da parte di pazienti ortopedici è stato valutato in Gran Bretagna in fumatori cronici di cannabis rivelando un’associazione tra forti consumatori di cannabis e scarsa densità ossea. Questa analisi non ha considerato che i forti consumatori di cannabis la utilizzano insieme al tabacco. Il fumo di cannabis mischiato al tabacco contiene agenti cancerogeni simili al fumo di sigaretta che potrebbero causare complicazioni operatorie a lungo termine.
Presi insieme, i dati della letteratura sembrano indicare che il consumo di CBD da solo o in combinazione con il THC potrebbe avere effetti positivi sul metabolismo osseo e sulla guarigione delle fratture.
Solo più studi potranno dirlo, e ovviamente li riporteremo su queste pagine, approfondendo il ruolo della Cannabis Medica in ortopedia.
Referenze
- Scutt A, Williamson EM.
Cannabinoids stimulate fibroblastic colony formation by bone marrow cells indirectly via CB2 receptors.
Calcif Tissue Int. 2007;80:50–59[↑] - Roodman GD.
Cell biology of the osteoclast.
Exp Hematol. 1999;27:1229–1241[↑] - Parfitt AM.
The coupling of bone formation to bone resorption: a critical analysis of the concept and of its relevance to the pathogenesis of osteoporosis.
Metab Bone Dis Relat Res. 1982;4:1–6[↑] - A. Svedbom, E. Hernlund, M. Ivergård, J.
Osteoporosis in the European Union: a compendium of country-specific reports
Arch Osteoporos. 2013; 8(1-2): 137[↑] - Raphael B, Gabet Y.
The skeletal endocannabinoid system: clinical and experimental insights. Journal of basic and clinical physiology and pharmacology. 2016 May 1;27(3):237-45.[↑] - Cannabidiol, a Major Non-Psychotropic Cannabis Constituent Enhances Fracture Healing and Stimulates Lysyl Hydroxylase Activity in Osteoblasts.
J Bone Miner Res. 2015 Oct;30(10):1905-13.[↑] - Ofek, O., Karsak, M., Leclerc, N., Fogel, M., Frenkel, B., Wright, K., … Bab, I. (2006).
Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates bone mass Proceedings of the National Academy of Sciences, 103(3), 696-701. doi:10.1073/pnas.0504187103 [↑] - Tam J, Ofek O, Fride E, Ledent C, Gabet Y, Muller R, et al.
Involvement of neuronal cannabinoid receptor CB1 in regulation of bone mass and bone remodeling.
Mol Pharmacol. 2006;70:786–792.[↑] - Lauren S. Whyte, Erik Ryberg, Natalie A. Sims, et al.
The putative cannabinoid receptor GPR55 affects osteoclast function in vitro and bone mass in vivo.
PNAS September 22, 2009 106 (38) 16511-16516[↑] - Wang X, Galaj E, Bi G, Zhang C, He Y, Zhan J, et al.
Different receptor mechanisms underlying phytocannabinoid- versus synthetic cannabinoid-induced tetrad effects: opposite roles of CB1/CB2 versus GPR55 receptors.
Br J Pharmacol. 2019;bph.14958.[↑] - John M. McPartland,
“The Endocannabinoid System: An Osteopathic Perspective”
JOAO, October 2008.[↑] - Idris AI, Sophocleous A, Landao-Bassonga E, Van’t Hof RJ, Ralston SH, Greig IR, et al.
Regulation of bone mass, bone loss and osteoclast activity by cannabinoid receptors.
Endocrinology. 2005;11:774–779[↑] - Idris AI, Sophocleous A, Landao-Bassonga E, Canals M, et al.
Cannabinoid receptor type 1 protects against age-related osteoporosis by regulating osteoblast and adipocyte differentiation in marrow stromal cells.
2009 Aug; 10(2):139-47[↑] - Ofek, Orr, et al.
“Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates bone mass.”
Proceedings of the National Academy of Sciences 103.3 (2006): 696-701.[↑] - Ofek O, Karsak M, Leclerc N, Fogel M, et al.
Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates bone mass.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jan 17; 103(3):696-701.[↑] - Scutt A, Williamson EM.
Cannabinoids stimulate fibroblastic colony formation by bone marrow cells indirectly via CB2 receptors.
Calcif Tissue Int. 2007 Jan; 80(1):50-9.[↑] - Gowran A, McKayed K, Campbell VA.
The cannabinoid receptor type 1 is essential for mesenchymal stem cell survival and differentiation: implications for bone health.
Stem Cells Int. 2013;2013:1–8. doi: 10.1155/2013/796715.[↑][↑][↑] - Caffarel MM, Sarrió D, Palacios J, Guzmán M, Sánchez C.
Δ9-tetrahydrocannabinol inhibits cell cycle progression in human breast cancer cells through Cdc2 regulation.
Cancer Res. 2006;66:6615–6621.[↑] - Sophocleous A, Robertson R, Ferreira NB, McKenzie J, Fraser WD, Ralston SH.
Heavy Cannabis Use Is Associated With Low Bone Mineral Density and an Increased Risk of Fractures.
Am J Med. 2017 Feb; 130(2):214-221.[↑] - Whyte LS, Ryberg E, Sims NA, et al.
The putative cannabinoid receptor GPR55 affects osteoclast function in vitro and bone mass in vivo.
PNAS September 22, 2009 106 (38) 16511-16516[↑] - Kogan NM, Melamed E, Wasserman E, Raphael B, et al.
Cannabidiol, a Major Non-Psychotropic Cannabis Constituent Enhances Fracture Healing and Stimulates Lysyl Hydroxylase Activity in Osteoblasts.
J Bone Miner Res. 2015 Oct; 30(10):1905-13.[↑][↑] - Best MJ, Buller LT, Klika AK, Barsoum WK.
Outcomes following primary total hip or knee arthroplasty in substance misusers.
J Arthroplast. 2015;30:1137–1141.[↑] - Jennings JM, Angerame MR, Eschen CL, Phocas AJ, Dennis DA.
Cannabis use does not affect outcomes after total knee arthroplasty.
J Arthroplast. 2019;34:1667–9.[↑][↑][↑][↑] - Moon AS, Smith W, Mullen S, Ponce BA, McGwin G, Shah A, et al.
Marijuana use and mortality following orthopedic surgical procedures.
Subst Abus. 2018:1–5[↑] - Madden K, van der Hoek N, Chona S, George A, Dalchand T, Baldawi H, et al.
Cannabinoids in the Management of Musculoskeletal Pain: A Critical Review of the Evidence.
JBJS Rev. 2018 May;6(5):e7.[↑][↑] - Lötsch J, Weyer-Menkhoff I, Tegeder I.
Current evidence of cannabinoid-based analgesia obtained in preclinical and human experimental settings.
Eur J Pain (United Kingdom). 2018;22:471–84.[↑] - François-Xavier Gamelin, Gregory Cuvelier, Antoine Mendes, Julien Aucouturier, Serge Berthoin, Vincenzo Di Marzo, Elsa Heyman. Cannabidiol in Sport: Ergogenic or Else?Pharmacol Res. 2020 Jun;156:104764[↑]
- William Notcutt, Mario Price, Roy Miller, Samantha Newport, Cheryl Phillips, Susan Simmons, Cathy Sansom.
Initial Experiences With Medicinal Extracts of Cannabis for Chronic Pain: Results From 34 ‘N of 1’ Studies.
Anaesthesia. 2004 May;59(5):440-52.[↑] - D I Abrams, P Couey, S B Shade, M E Kelly, N L Benowitz.
Cannabinoid-opioid Interaction in Chronic Pain.
Clin Pharmacol Ther. 2011 Dec;90(6):844-51[↑] - Kevin P Hill.
Medical Marijuana for Treatment of Chronic Pain and Other Medical and Psychiatric Problems: A Clinical Review.
JAMA.2015 Jun 23-30;313(24):2474-83.[↑] - Sophocleous A, Robertson R, Ferreira NB, McKenzie J, Fraser WD, Ralston SH.
Heavy Cannabis Use Is Associated With Low Bone Mineral Density and an Increased Risk of Fractures.
Am J Med. 2017 Feb; 130(2):214-221.[↑]
