Cannabis e obesità: il THCA nella prevenzione delle malattie metaboliche

Questo mese parliamo di Cannabis e obesità. Analizziamo una nuova ricerca che dimostra come il THCA, ovvero il cannabinoide non decarbossilato della pianta di Cannabis cruda, riduca il peso corporeo e la massa grassa di animali obesi, peraltro riducendo anche infiammazione e steatosi epatica solitamente correlate con le malattie metaboliche. [1]

INDICE

1. COSA SONO I CANNABINOIDI ACIDI E LE MALATTIE METABOLICHE

L’efficacia terapeutica degli estratti di Cannabis e dei cannabinoidi è ormai riporta in molteplici condizioni mediche. (Scopri quali qui)
Tra i circa 150 cannabinoidi isolati dalla pianta, i più studiati sono senza dubbio il tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD). Tuttavia, gli effetti psicotropi del THC ne limitano talvolta l’utilizzo in terapia, a dispetto dei potenziali effetti benefici. Per questo motivo, molta attenzione è inoltre rivolta allo studio di cannabinoidi non psicotropi.

Nella pianta di Cannabis, i cannabinoidi sono prodotti e immagazzinati principalmente come precursori acidi; la successiva decarbossilazione e trasformazione in cannabinoidi neutri avviene mediante riscaldamento. Il THC-acido (THCA) è il precursore acido del THC e ha caratteristiche diverse quest’ultimo: innanzitutto non ha effetti psicotropi e più che ai recettori dei cannabinoidi, sembra legarsi preferenzialmente ai recettori PPARγ.

Questi recettori svolgono un ruolo importante nei disordini metabolici, in quanto regolano, tra le altre cose, il metabolismo dei lipidi e del glucosio.

Per metabolismo si intende l’insieme dei processi che l’organismo mette in atto per trasformare le proteine, i grassi e gli zuccheri contenuti negli alimenti in energia, necessaria per svolgere tutte le attività dell’organismo stesso.
Tra i disordini metabolici si annovera l’obesità, un importante fattore di rischio per lo sviluppo della cosiddetta sindrome metabolica, una condizione che aumenta il rischio di sviluppare disturbi cardiovascolari e diabete.

 

2. IL RUOLO DELLA TERMOGENESI

Data la mancanza di terapie efficaci per la gestione dell’obesità, attualmente si presta notevole attenzione all’identificazione di nuovi agenti farmacologici che agiscano per via indiretta, ad esempio sulla termogenesi, per ottenere l’omeostasi energetica e ridurre il grasso corporeo.

La termogenesi (letteralmente: produzione di calore) è un particolare processo metabolico che consiste nella produzione di calore da parte dell’organismo, attraverso varie reazioni chimiche che avvengono soprattutto nel tessuto adiposo e muscolare. Questo è un processo essenziale dell’organismo e circa il 90% dell’energia prodotta dal metabolismo viene utilizzata per produrre calore.

Poiché il peso corporeo è determinato dal bilanciamento fra calorie introdotte con gli alimenti e quelle bruciate con le varie attività che si compiono, stimolando la termogenesi si può ottenere un certo controllo del peso corporeo.

Ruolo essenziale in questo processo è svolto dal tessuto adiposo, il “grasso” corporeo. Noi abbiamo due tipi di tessuto adiposo:

  1. il tessuto adiposo bianco (WAT, white adipose tissue), con il compito di accumulare energia, quando è introdotta in eccesso;
  2. il tessuto adiposo bruno (BAT, brown adipose tissue), il maggior centro di produzione di calore del nostro corpo.

Essenziale per quest’ultima funzione è una proteina chiamata termogenina, presente sui mitocondri del BAT, che è direttamente responsabile del meccanismo molecolare della termogenesi.

Recentemente, si è scoperto che si può indurre la trasformazione del tessuto adiposo bianco in bruno, un processo chiamato browning e mediato in parte dai recettori PPARγ; gli adipociti così trasformati, chiamati “brite” o “beige”, contribuiscono a diminuire la massa grassa corporea. Stimolando questi recettori si può regolare la termogenesi e il peso corporeo e, quindi, agire in maniera indiretta anche sui disordini metabolici, come ad esempio sul diabete.

 

3. LO STUDIO CON IL THCA

I principali farmaci antidiabetici sono i glitazoni, come il rosiglitazone (RGZ). Essi agiscono come agonisti pieni (attivatori) dei PPARγ e ciò è associato sia all’attività antidiabetica che agli effetti collaterali indesiderati, come aumento di peso, edema e osteoporosi. Tuttavia, mentre il potenziale terapeutico degli agonisti PPARγ rimane elevato, l’interesse si è sostanzialmente spostato verso gli agonisti parziali, capaci sia di mantenere l’azione antidiabetica che di ridurre gli effetti collaterali.

Per questo motivo, uno studio in collaborazione tra Atenei italiane e spagnole ha testato gli effetti del THCA sui disordini metabolici e la termogenesi, con una ricerca dal titolo “Tetrahydrocannabinolic acid A (THCA-A) reduces adiposity and prevents metabolic disease caused by diet- induced obesity” (Il tetraidrocannabinolo acido A -THCA- riduce l’adiposità e previene le malattie metaboliche causate dall’obesità indotta dall’alimentazione), pubblicata sulla rivista Biochemical Pharmacology.

In questo studio, il THCA è stato estratto e purificato dalla varietà di Cannabis Moniek. Sono stati poi eseguiti sia esperimenti in vitro su cellule che in vivo su animali da laboratorio.

Gli studi sulle cellule hanno confrontato la capacità del THCA e del RGZ di indurre la differenziazione delle cellule staminali mesenchimali umane in adipociti (cellule di grasso) o osteoblasti (cellule che rigenerano le ossa).
I dati ottenuti hanno dimostrato che il THCA è significativamente meno adipogenico rispetto al RZG e con una potenziata capacità di differenziazione degli osteoblasti. Ciò significa che il THCA induce meno produzione di grasso rispetto al RGZ e aumenta la capacità riparatrice del tessuto osseo (la degenerazione del tessuto osseo è uno dei principali effetti collaterali indotti dal RGZ).

Questi studi in vitro, accoppiati al docking molecolare -una tecnica computazionale per predire il legame di un composto ad un recettore (ne abbiamo parlato anche nell’intervista al prof.Luongo e prof.Cannazza sui nuovi cannabinoidi)- hanno inoltre stabilito che il THCA è un agonista parziale dei PPARγ. Ciò è stato confermato anche da studi di trascrittomica -tecnica che analizza quali geni vengono espressi in una cellula- effettuati mediante Real Time PCR (rtPCR).

In figura gli effetti del THCA sui topi controllo (Lean mice) e obesi (HFD obese mice): sui topi controllo il THCA aumenta la termogenesi mentre sugli obesi aumenta la termogenes e riduce il peso corporeo, l’infiammazione e la steatosi epatica.1

Gli studi sugli animali sono stati effettuati somministrando THCA sia a topi sottoposti ad una dieta ad alto contenuto di grasso che a topi con una dieta normale.

  • Nei topi con dieta normale, il THCA stimola la termogenesi, diminuendo la massa grassa.
  • Nei topi sottoposti a dieta ad alto contenuto di grasso, oltre a questo effetto sulla termogenesi, il THCA riduce in modo significativo la massa grassa e l’aumento di peso corporeo, migliora sensibilmente l’intolleranza al glucosio e la resistenza all’insulina e previene la steatosi epatica, l’adipogenesi e l’infiltrazione dei macrofagi nei tessuti adiposi (effetto antiinfiammatorio).

Inoltre, analisi di immunoistochimica, trascrittomica e dei biomarker del plasma, hanno mostrato che il trattamento con THCA induce il browning del tessuto adiposo bianco, soprattutto attraverso un aumento di espressione della termogenina, e mostra anche una potente azione che contrasta l’infiammazione indotta dalla dieta grassa.

 

4. IL THCA MIGLIORA I DISORDINI METABOLICI

Nella nostra società l’obesità è diventata un grave problema sociale, ora riconosciuto come il principale fattore di rischio prevedibile per mortalità da malattie. Tra queste, il diabete è sicuramente una delle complicanze più pericolose. I glitazoni, come l’RGZ, sono agonisti completi PPARγ, usati per decenni per il trattamento del diabete. Tuttavia, sebbene efficaci, il loro uso è diminuito negli ultimi anni a causa di una serie di effetti collaterali negativi che includono perdita ossea e osteoporosi, obesità, nonché ritenzione di liquidi.
Per questo motivo, una grande sfida nel campo dello sviluppo di nuovi farmaci è quella di trovare composti dotati di attività agonista parziale sui PPARγ.

Questa ricerca presentata su Biochemical Pharmacology e condotta su animali da laboratorio, sembrerebbe aver individuato la molecola giusta, il THCA.

Il THCA è un agonista PPARγ parziale, con una capacità adipogenica inferiore rispetto ai glitazoni, dotato anche di proprietà osteoblastogenica (di miglioramento della densità ossea). In più, il THCA diminuisce la massa grassa e potrebbe invertire le complicanze metaboliche e infiammatorie associate all’obesità indotta dalla dieta.

Questi effetti contrastano in parte con i noti effetti oressizzanti e lipogenici dei cannabinoidi, specialmente del THC. Ciò può essere in parte spiegato dal differente meccanismo di azione del THCA, che sembra non agire sui classici recettori cannabinoidi.

In ogni caso, come sottolineato dagli autori della ricerca, “queste caratteristiche si aggiungono ai nostri attuali sforzi per identificare agenti farmacologici in grado di attivare la termogenesi senza effetti collaterali indesiderati e suggeriscono che il THCA, così come gli estratti di Cannabis non decarbossilati, valgono la pena di essere presi in considerazione per la gestione dell’obesità e delle malattie metaboliche”.

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Autore
Fabio Turco
Neurogastrocannabinologo - Chimico Farmaceutico

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