1. TUMORI CEREBRALI: IL GLIOBLASTOMA MULTIFORME
Il glioblastoma, o glioblastoma multiforme (GBM), è uno dei tumori più comuni e maligni del cervello. Pur essendoci differenti sottotipi, il glioblastoma origina dalle cellule gliali, più specificamente dagli astrociti, che sono le cellule di rivestimento e supporto dei neuroni. Si manifesta solitamente in entrambi gli emisferi e meno nel tronco cerebrale e nel midollo spinale. Colpisce prevalentemente gli adulti -l’età media di insorgenza è di 53 anni- mentre raramente si manifesta in giovane età e di solito al di sopra dei 15 anni. Nel mondo, l’incidenza è di 4-5 casi ogni 100.000 abitanti anche se alcuni report indicano una diffusione maggiore.
La patogenesi del glioblastoma non è nota, ma ci sono delle ipotesi che lo collegano alle cellule staminali neuronali, scoperte negli anni ’90. Andando contro la convinzione classica che le cellule cerebrali non si rigenerino, queste cellule staminali presenti nel cervello sono in grado di dar vita a nuove cellule, sia neuronali che astrocitiche e oligodendrocitiche.
È stato recentemente scoperto che in vari tumori cerebrali, tra cui il glioblastoma, alcune cellule staminali possono acquisire caratteristiche tumorali ed essere in grado di produrre nuove cellule tumorali. Le cellule staminali neoplastiche del cervello -così sono state nominate- sono molto refrattarie alla chemioterapia e alla radioterapia e ciò spiegherebbe la difficoltà a trattare i tumori del cervello e la loro elevata mortalità.
L’unico fattore di rischio per il glioblastoma di cui si hanno prove scientifiche certe è l’esposizione a radiazioni ionizzanti, che si sviluppano in seguito ad incidenti nucleari o a trattamenti radioterapici. Altre concause ipotizzate, su cui mancano dati certi, sono: vicinanza a cavi dell’alta tensione, traumi cranici, uso di coloranti per capelli, fattori di origine professionale come lavorare con cloruro di vinile, idrocarburi aromatici e pesticidi.
Un altro fattore di rischio sembrerebbero essere le nitrosammine, contenute nel fumo di sigaretta, nella birra e prodotte dall’arrostitura o frittura di molti alimenti.
È stata anche ipotizzata l’associazione con l’esposizione prolungata a campi magnetici, come quelli generati dai telefonini, ma neanche in questo caso ci sono prove scientifiche in grado di chiarire i dubbi.
Non esistono terapie efficaci per sconfiggere il glioblastoma. Un aumento delle aspettative di vita è stato riscontrato in seguito a chirurgia, che rappresenta il trattamento di scelta quando è possibile, ma in questo caso la recidiva del tumore è quasi del tutto inevitabile.
Si può allora ricorrere, ma non sempre è possibile, ad una nuova chirurgia, alla stimolazione elettrica per distruggere le cellule tumorali (che ha dato buoni risultati), a radioterapia o a chemioterapia, di cui la temozolamide rappresenta il farmaco di elezione. In particolare, vari studi clinici hanno dimostrato che la combinazione di temozolamide e radioterapia riesce a prolungare l’aspettativa di vita in molti pazienti, soprattutto quelli che presentano una mutazione (metilazione) del gene metilguanina metiltransferasi (MGMT).
Questo trattamento è diventato quello di prima scelta nei pazienti con glioblastoma.
In ogni caso, i vari trattamenti aumentano solo di qualche mese l’aspettativa di vita, che rimane pressoché nulla dopo i 3 anni dalla diagnosi.
2. CANNABIS, GLIOBLASTOMA E TUMORI CEREBRALI
L’efficacia della Cannabis Terapeutica e dei cannabinoidi in oncologia è ormai un fatto stabilito per quanto riguarda la prevenzione della nausea e del vomito da chemioterapici e per stimolare l’appetito, oltre che per ridurre il dolore cronico e i disturbi psicologici spesso associati alla patologia.
Per un approfondimento sull’argomento, si consiglia di leggere l’articolo La Cannabis Medica in oncologia.
Molti sono anche i lavori in cui sia gli estratti di cannabis che i cannabinoidi (soprattutto il THC e il suo analogo sintetico nabilone, ma anche il CBD) hanno mostrato una notevole efficacia anti-tumarale in studi in vitro e su animali da laboratorio, anche se i risultati sull’uomo sono ancora contrastanti. Anche il cannabigerolo (CBG) ha mostrato un’efficacia anti-tumorale su linee cellulari. [1]
Le cellule tumorali del glioblastoma esprimono sia i recettori cannabinoidi CB1 che i CB2 e, con l’aumentare della progressione del tumore, aumenta l’espressione dei CB2. Ciò lascia ipotizzare un coinvolgimento del Sistema Endocannabinoide in questo tipo di tumore.
Inoltre, studi su animali hanno scoperto che i cannabinoidi sono in grado di inibire la tomorigenesi delle cellule staminali neoplastiche del cervello. [2]
Numerosi studi hanno dimostrato che il THC e il CBD riducono la progressione del tumore in modelli animali di glioma, principalmente attraverso l’induzione dell’apoptosi (morte cellulare) e l’inibizione della proliferazione e della vascolarizzazione delle cellule tumorali. [3]
Negli studi sugli animali, i risultati migliori si sono ottenuti combinando cannabinoidi e temozalamide, anche sugli animali resistenti a questo farmaco.
Inoltre, nel 2006, il primo studio clinico effettuato ha mostrato che l’iniezione intracranica di THC era in grado di ridurre la proliferazione del glioblastoma in 2 pazienti su 9.
3. CANNABIS E GLIOBLASTOMA: USO DI SATIVEX® E TEMOZOLAMIDE
Lo studio clinico è stato effettuato in collaborazione tra la GW Pharmaceuticals e ricercatori universitari inglesi e tedeschi, da dove sono anche stati arruolati i pazienti. [4]
L’obiettivo primario era di valutare la tollerabilità e la sicurezza del Sativex® – nome commerciale del nabiximols, una formulazione botanica complessa contenente THC, CBD e componenti aggiuntivi a base di cannabinoidi e non cannabinoidi- in combinazione con la temozalamide, attraverso la valutazione della frequenza e della severità degli effetti avversi.
Obiettivi secondari erano quelli di determinare l’assenza di progressione del tumore a 6 mesi e la sopravvivenza ad 1 anno.
Ulteriore obiettivo era quello di valutare gli effetti del Sativex® sulla farmacocinetica della temozolamide.
Ai pazienti arruolati, tutti con diagnosi conclamata di glioblastoma, è stata somministrata una dose elevata di temozolamide (85.0 mg/m2 di superficie corporea al giorno) per 7 giorni, dopo di che i pazienti hanno ricevuto il Sativex® per 14 giorni, in modo da aggiustare la dose secondo la propria tollerabilità, fino ad un massimo di 12 spray al giorno (corrispondente a 30 mg CBD e 32.4 mg THC).
I pazienti hanno poi continuato questo trattamento per 1 anno o fino a che non hanno abbandonato lo studio, per l’aggravarsi del tumore o per la non tollerabilità degli effetti collaterali.
Lo studio è stato diviso in 2 parti:
- la parte 1, esplorativa, era open-label, prevedeva cioè che sia gli sperimentatori che i pazienti conoscessero la terapia effettuata (Sativex® più temozolamide). In questa parte sono stati selezionati 6 pazienti con glioblastoma. Di questi, 3 hanno abbandonato lo studio per gli effetti collaterali e 3 per il peggioramento della malattia, per una media di 16 settimane di trattamento con il Sativex®. Un paziente è stato classificato con assenza di progressione a 6 mesi, 4 con progressione e 1 ignoto. Dopo 1 anno, 3 su 6 pazienti erano ancora vivi.
- nella parte 2 dello studio, randomizzata e in doppio cieco, 12 pazienti hanno ricevuto temozolamide più Sativex® e 9 hanno ricevuto temozolamide più placebo. Di questi, 17 pazienti hanno abbandonato lo studio (11 con Sativex® e 6 con placebo) a causa della progressione della malattia o per gli elevati effetti collaterali e 4 (1 con Sativex® e 3 con placebo) hanno completato lo studio. Sette pazienti che hanno abbandonato lo studio sono morti durante la parte 2, di cui 2 che prendevano Sativex e 5 il placebo. Nel gruppo con Sativex, 4 pazienti sono stati classificati senza progressione a 6 mesi, 7 con progressione e 1 sconosciuto. Nel gruppo placebo, 3 pazienti sono stati classificati senza progressione a 6 mesi, 5 con progressione e 1 sconosciuto. Dopo 1 anno, 10 su 12 pazienti (83,3%) con Sativex® erano vivi, contro i 4 su 9 (44,4%) del gruppo placebo. Anche se questa differenza è statisticamente significativa, lo studio non è stato disegnato per dare indicazioni chiare sulla sopravvivenza, dato il ridotto numero di pazienti arruolati.
Nello studio è stato analizzato anche il follow-up dei pazienti, fino ad un massimo di 27,5 mesi, comparandolo con i risultati attesi dal kit prognostico dell’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). La sopravvivenza a 2 anni era del 50% per i pazienti trattati con Sativex® e del 22% per quelli con solo placebo. Inoltre, nel gruppo Sativex®, 10 pazienti (83,3%) sono andati oltre la loro sopravvivenza prevista dall’EORTC, mentre solo 3 pazienti (33,3%) del gruppo placebo sono andati oltre la sopravvivenza prevista dall’EORTC.
Gli sperimentatori hanno anche visto che il Sativex® sembra non modifichi l’azione farmacocinetica della temozolamide.
4. CANNABIS E GLIOBLASTOMA: UNA NUOVA TERAPIA?
I risultati degli studi pre-clinici lasciano supporre che l’utilizzo della Cannabis Medica, del THC e del CBD (da soli o in combinazione, oltre al CBG) possano rappresentare una valida terapia anti-tumorale, anche nei casi di un tumore aggressivo e molto letale come il glioblastoma. Quando però si cerca di traslare questi risultati sull’uomo, le cose diventano molto complicate.
L’obiettivo primario di questo studio era di analizzare la tollerabilità e la sicurezza del Sativex® in pazienti con glioblastoma e i risultati indicano che lo spray è apparso tollerabile. In più, è possibile personalizzare il dosaggio e non sono stati identificati particolari problemi di sicurezza. La maggior parte dei pazienti ha sperimentato effetti collaterali moderati, soprattutto affaticamento, vertigini, mal di testa e vomito. Il limitato numero di pazienti non permette però di traslare questi risultati alla popolazione generale. Gli effetti collaterali erano comunque più elevati nei pazienti in trattamento con Sativex® ed in alcuni casi sono stati anche gravi (anche paragonandoli a studi clinici precedenti), come infezioni urinarie o polmonari, anemia e gastroenteriti.
La progressione del glioblastoma a 6 mesi non è stata modificata dal Sativex®, però sembra essere migliore di quella riportata in studi precedenti. La sopravvivenza ad 1 anno è forse il risultato più importante di questo studio, in quanto è stata migliorata dal Sativex®, anche in comparazione agli studi clinici precedenti in pazienti con glioblastoma. Questi dati, come sottolineato dagli stessi autori dello studio, devono essere comunque interpretati con molta cautela perché potrebbero essere dovuti solo al limitato numero di pazienti arruolati nello studio, che diminuisce di molto la forza statistica dei dati ottenuti.
Nell’interpretare i risultati di questo studio, c’è da considerare che non esistono terapie efficaci per il glioblastoma.
Persino la resezione chirurgica di oltre il 98% della massa tumorale non mette al riparo dalla recidiva e la mortalità dopo 3 anni dalla diagnosi è quasi del 100%. Per questo motivo, nonostante tutte le limitazioni, l’aumento di sopravvivenza ad 1 anno e a 2 anni indotto dal trattamento con temozolamide e Sativex® nei pazienti con glioblastoma, giustifica ulteriori ricerche cliniche in un numero più ampio di pazienti.
REFERENZE
- Tamara T. Lah, Metka Novak, Milagros A. Pena Almidon, Oliviero Marinelli, Barbara Žvar Baškovič, Bernarda Majc, Mateja Mlinar, Roman Bošnjak, Barbara Breznik, Roby Zomer, and Massimo Nabissi.
Cannabigerol Is a Potential Therapeutic Agent in a Novel Combined Therapy for Glioblastoma.
Cells. 2021 Feb; 10(2): 340.[↑] - Tania Aguado, Arkaitz Carracedo, Boris Julien, Guillermo Velasco, Garry Milman, Raphael Mechoulam, Luis Alvarez, Manuel Guzmán, Ismael Galve-Roperh.
Cannabinoids Induce Glioma Stem-like Cell Differentiation and Inhibit Gliomagenesis.
Molecular Basis Of Cell And Developmental Biology, Volume 282, Issue 9, P6854-6862, March 02, 2007[↑] - Francisco Carlos Machado Rocha, Jair Guilherme dos Santos Júnior, Sergio Carlos Stefano, Dartiu Xavier da Silveira.
Systematic review of the literature on clinical and experimental trials on the antitumor effects of cannabinoids in gliomas.
Journal of Neuro-Oncology volume 116, pages11–24(2014).[↑] - Chris Twelves, Michael Sabel, Daniel Checketts, Sharon Miller, Bola Tayo, Maria Jove, Lucy Brazil, Susan C.
Short on behalf of the GWCA1208 study group.
A phase 1b randomised, placebo-controlled trial of nabiximols cannabinoid oromucosal spray with temozolomide in patients with recurrent glioblastoma.
Br J Cancer. 2021 Feb 24.[↑]
