cannabis e alzheimer

Cannabis e Cannabinoidi nella Sindrome di Alzheimer

L’Alzheimer colpisce più di 20 milioni di persone nel mondo ed è forse una delle malattie più subdole in quanto cancella, lentamente ma inesorabilmente, i ricordi di una vita.

È necessario trovare una terapia appropriata per la malattia di Alzheimer e la terapia a base di cannabinoidi potrebbero rappresentare un approccio innovativo e di successo.

INDICE

1. La malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è il tipo più comune di demenza -un termine generico che indica una diminuzione delle capacità cognitive sufficientemente grave da interferire con le attività quotidiane. L’Alzheimer rappresentando almeno i due terzi dei casi di demenza nelle persone di 65 anni e oltre. Si tratta di una malattia neurodegenerativa con insorgenza insidiosa e deterioramento progressivo delle funzioni comportamentali e cognitive, tra cui :

  • memoria,
  • comprensione,
  • linguaggio, attenzione,
  • ragionamento.

 

L’insorgenza prima dei 65 anni (insorgenza precoce) è rara e si osserva in meno del 10% dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer.

Infatti, la malattia di Alzheimer è tipicamente una condizione legata all’anzianità. La prevalenza globale della demenza è riportata essere fino a 24 milioni di casi e si prevede che aumenterà di 4 volte entro il 2050.

Il costo stimato per l’assistenza sanitaria della malattia di Alzheimer è di 172 miliardi di dollari all’anno solo negli Stati Uniti.

L’incidenza della malattia di Alzheimer raddoppia ogni 5 anni dopo i 65 anni. L’incidenza specifica per età aumenta significativamente da meno dell’1% all’anno prima dei 65 anni al 6% all’anno dopo gli 85 anni.

 

1.1 Caratteristiche fisiopatologiche e genetiche

La malattia di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa graduale e progressiva caratterizzata dall’accumulo di placche neuritiche e grovigli neurofibrillari nel cervello:

  • Le placche sono lesioni microscopiche, dovute all’accumulo di frammenti proteici detti peptidi beta-amiloidi; queste placche si sviluppano intorno ai vasi cerebrali e nella materia grigia del cervello.
  • I grovigli neurofibrillari sono costituiti dalla proteina tau; si formano a causa dell’iperfosforilazione di tau, portando a una serie di conseguenze negative nelle cellule nervose.

 

Altri tratti distintivi dell’Alzheimer includono:

  • la degenerazione delle cellule piramidali dell’ippocampo,
  • la perdita neuronale in una zona del cervello denominata Nuclei Basali di Myenert, con conseguente riduzione dei livello di acetilcolina,
  • il possibile contributo vascolare alla malattia, sebbene non completamente compreso.

 

A livello genetico, l’Alzheimer può essere ereditato come disturbo autosomico dominante, con mutazioni nei geni come:

  • APP,
  • PSEN1,
  • PSEN2

 

Inoltre, la presenza di una variante del gene APOE è associata a un aumentato rischio di Alzheimer, specialmente nelle forme sporadiche e familiari. Varianti nel gene SORT1 state osservate sia nella forma familiare che sporadica della malattia.

 

1.2 I sintomi

I sintomi della malattia di Alzheimer dipendono dallo stadio della malattia, che è classificata, in base al grado di compromissione cognitiva, in:

  • preclinica o presintomatica,
  • lieve,
  • stadio della demenza.

 

Il sintomo iniziale e più comune è la perdita episodica della memoria a breve termine, mentre la memoria a lungo termine viene relativamente risparmiata.

L’impairment della memoria a breve termine è seguito da:

  • problemi di risoluzione, giudizio, funzioni esecutive,
  • mancanza di motivazione e disorganizzazione,
  • difficoltà nel portare a termine i compiti e nel pensiero astratto.

 

Nelle prime fasi, l’impairment delle funzioni esecutive varia da sottile a significativo, seguito da disturbi del linguaggio e delle abilità visuali e spaziali.

Sintomi neuropsichiatrici come apatia, ritiro sociale, disinibizione, agitazione, psicosi e vagabondaggio sono comuni nelle fasi intermedie e tardive.

Altre manifestazioni tardive includono:

  • difficoltà nell’esecuzione di compiti motori appresi (dyspraxia),
  • disfunzioni olfattive,
  • disturbi del sonno,
  • segni motori extrapiramidali come distonia, acatisia e sintomi parkinsoniani

Queste manifestazioni sono seguite da riflessi primitivi, incontinenza e dipendenza totale dai caregivers.

 

1.3 I trattamenti disponibili

Attualmente, non esiste una cura per la malattia di Alzheimer, e i trattamenti disponibili mirano principalmente a gestire i sintomi. Due categorie di farmaci approvati includono:

  • gli inibitori della colinesterasi, come donepezil, rivastigmina e galantamina, che agiscono aumentando i livelli di acetilcolina;
  • la memantina, un antagonista parziale del recettore N-metil D-aspartato (NMDA), approvata per forme moderate a gravi.

 

I benefici di questi trattamenti sono limitati e gli effetti collaterali spesso molto gravi ne limitano l’utilizzo.

Inoltre, nei pazienti è fondamentale trattare anche problemi comuni nelle fasi avanzate della malattia di Alzheimer, come:

  • ansia,
  • depressione e psicosi,
  • disturbi del sonno.

 

2. Il Sistema Endocannabinoide nell’Alzheimer

Il coinvolgimento del Sistema Endocannabinoide in vari processi biologici nel contesto della neurodegenerazione ha suscitato interesse per le sue potenziali applicazioni terapeutiche, con studi che esplorano il possibile impatto della cannabis nel trattamento di condizioni come la patologia di Alzheimer, il Parkinson, la Sclerosi Multipla. Per quanto riguarda l’Alzheimer, il Sistema Endocannabinoide sembra giocare un ruolo chiave nella regolazione di vari fattori:

  1. Attività anti-infiammatoria: Il Sistema Endocannabinoide è coinvolto nella modulazione della risposta infiammatoria nel cervello. Nei pazienti con AD, l’infiammazione cronica è un tratto comune. Gli endocannabinoidi possono agire su recettori specifici, come i CB2 degli astrociti o delle cellule gliali, per ridurre l’infiammazione e proteggere i neuroni dall’accumulo di placche amiloidi.
  2. Neuroprotezione: Sia il THC che il CBD possono esercitare effetti neuroprotettivi. Ciò è significativo poiché l’Alzheimer è caratterizzata da danni neuronali e dalla perdita di sinapsi. Attivando il Sistema Endocannabinoide, si può promuovere la sopravvivenza delle cellule nervose e mitigare i danni neurali.
  3. Controllo della risposta immunitaria: Il Sistema Endocannabinoide può modulare la risposta immunitaria, svolgendo un ruolo nell’equilibrio tra risposte infiammatorie e anti-infiammatorie. Questa capacità di regolare l’attività immunitaria può essere cruciale nell’Alzheimer, dove l’infiammazione e il sistema immunitario possono contribuire al progresso della malattia.
  4. Impatto sui processi cognitivi: Gli endocannabinoidi possono influenzare la memoria e le funzioni cognitive attraverso l’interazione con i recettori CB1 nel cervello. Questo è particolarmente rilevante nell’Alzheimer, in cui il deterioramento cognitivo è una caratteristica chiave.

 

L’utilizzo di fitocannabinoidi, la modulazione del Sistema Endocannabinoide con composti sintetici, come gli inibitori dell’enzima FAAH, o l’utilizzo della cannabis per l’Alzheimer, potrebbero offrire un approccio terapeutico innovativo, fornendo una serie di benefici che vanno dalla riduzione dell’infiammazione alla protezione neuronale e al miglioramento delle funzioni cognitive.

 

2.2 Gli studi preclinici

In modelli cellulari di Alzheimer, l’anandamide ha dimostrato di prevenire la neurotossicità indotta dal peptide β-amiloide.1

La stimolazione del recettore CB1 in cellule microgliali di ratti ha inibito il rilascio di ossido nitrico (NO), associato agli effetti neurotossici del peptide β-amiloide2

Anche il CBD, che non si lega ai recettori CB1 e CB2, ha mostrato effetti protettivi contro la neurotossicità indotta da peptide β-amiloide in modelli cellulari3

In studi su topi, il blocco del recettore CB1 ha migliorato il deficit di memoria indotto dall’amministrazione del peptide β-amiloide, presumibilmente aumentando i livelli di acetilcolina nell’ippocampo4

Analisi di campioni di tessuto cerebrale di pazienti con Alzheimer indicano che l’espressione dei recettori CB1 non varia molto rispetto ai controlli sani, mentre l’espressione dei recettori CB2 e dell’enzima FAAH risulta aumentata nelle cellule microgliali associate alle placche neuritiche5

L’ipotesi che il deposito di peptide β-amiloide induca il rilascio di endocannabinoidi da neuroni e cellule gliali, attivando vie neuroprotettive tramite CB1 e modulando il rilascio di mediatori infiammatori nelle microglie attraverso CB2, potrebbe spiegare gli effetti benefici degli agonisti CB1 e CB2 e degli antagonisti FAAH nell’Alzheimer.

Uno studio pilota su pazienti in fase avanzata di demenza ha anche evidenziato miglioramenti significativi nei sintomi comportamentali con l’uso di dronabinolo (THC sintetico), suggerendo un potenziale beneficio clinico dei cannabinoidi6

Tuttavia, è importante notare che la ricerca in questo campo è ancora in corso, e ulteriori studi clinici sono necessari per valutare appieno l’efficacia e la sicurezza di tali approcci terapeutici.

Tuttavia, cannabis e cannabinoidi potrebbero essere utili per:

  • riduzione dell’infiammazione cerebrale,
  • miglioramento delle funzioni cognitive,
  • possibile miglioramento dell’umore e del comportamento,
  • possibile analgesia.

3. Cannabis e Alzheimer: lo studio clinico con le microdosi

Per quanto riguarda l’uso di cannabis nell’Alzheimer, nel 2022 è stato pubblicato un’interessante case study ad opera di medici e ricercatori brasiliani, su una terapia con micro dosi di THC e CBD in un paziente affetto da Alzheimer.7
Lo studio riguarda un uomo di 75 anni, con diagnosi di Alzheimer da 2 anni. Le condizioni cliniche neurologiche avevano evidenziato:

  • perdita di memoria,
  • disorientamento spaziale e temporale,
  • dimenticanza (ad esempio, di persone e fatti),
  • narrazione costante in modalità ripetuta,
  • mancanza di iniziativa,
  • segni di possibile depressione,
  • difficoltà nell’organizzazione, nella pianificazione e nell’esecuzione delle azioni,
  • incapacità di svolgere semplici attività igieniche e di cucina e, quindi, incapacità di vivere senza assistenza.

 

Prima di iniziare con la cannabis, l’uomo era in terapia con Memantina 10 mg al giorno.

Al paziente è stato prescritto un micro-dosaggio con olio di cannabis, contenente una proporzione di THC:CBD di 8:1, per un dosaggio finale di 500 µg di THC al giorno.

Il trattamento descritto ha attenuato i sintomi dell’Alzheimer, rapidamente e con conseguenze a lungo termine.

Il miglioramento cognitivo e della memoria è durato per più di un anno dopo l’inizio del trattamento ed è rimasto stabile durante la valutazione/follow-up del paziente, per più di un anno. Gli esami di imaging, tra cui la tomografia computerizzata (che esclude altre probabili cause di demenza), l’esame neurologico, gli esami del siero per la tiroide, i reni, il fegato, gli elettroliti e l’emocromo completo erano tutti normali prima dell’inizio del trattamento sperimentale e sono rimasti invariati per tutto il periodo di follow-up del paziente.

Nessun effetto collaterale significativo è stato riportato, tranne per una lieve sonnolenza iniziale.

Il paziente è stato monitorato per 12 mesi con regolari visite di follow-up, durante le quali sono stati osservati miglioramenti continui nella funzione cognitiva.

Per avere maggiori informazioni su come trattare pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer, leggi il nostro articolo Cannabis per anziani: il protocollo clinico.

Inoltre, è possibile approfondire questo caso clinico, insieme a tanti altri casi clinici sull’utilizzo di cannabis e cannabinoidi in svariate condizioni cliniche nel Manuale di Cannabiscienza “Principi di Cannabinologia Clinica”, che offre anche una visione a 360° sulla Cannabis Medica, il Sistema Endocannabinoide e le condizioni dove la cannabis è risultata efficace.

 

4. Conclusioni su Cannabis e Alzheimer

Attualmente, non esiste una cura per l’Alzheimer. I trattamenti approvati mirano principalmente a gestire i sintomi, con benefici limitati e effetti collaterali significativi. La necessità di trovare una cura o quantomeno un rimedio sintomatologico efficace per l’Alzheimer è impellente, considerando che nel 2050 si prevede che saranno più di 90 milioni le persone affette da Alzheimer nel mondo.

La cannabis per l’Alzheimer potrebbe rappresentare la giusta terapia. Il Sistema Endocannabinoide, coinvolto in processi biologici cruciali, emerge come una potenziale via terapeutica innovativa per l’Alzheimer. Gli studi preclinici suggeriscono che gli endocannabinoidi possono influenzare positivamente l’infiammazione cerebrale, esercitare effetti neuroprotettivi e migliorare le funzioni cognitive. Tuttavia, ulteriori ricerche, soprattutto cliniche, sono necessarie per valutare appieno l’efficacia e la sicurezza di tali approcci terapeutici.

Un caso di studio interessante ci viene dal Brasile e sottolinea il potenziale beneficio delle microdosi di THC e CBD nel miglioramento cognitivo e della memoria in un paziente con Alzheimer. Sebbene promettente, questo approccio richiede ulteriori indagini per stabilirne l’efficacia su scala più ampia e confermarne la sicurezza.

Mentre l’Alzheimer continua a rappresentare una sfida clinica, le ricerche sul Sistema Endocannabinoide offrono nuove prospettive terapeutiche che meritano attenta considerazione e approfondimenti, per migliorare la comprensione e il trattamento di questa complessa malattia neurodegenerativa.

  1. Milton NG.
    Anandamide and noladin ether prevent neurotoxicity of the human amyloid-β peptide.
    Neurosci Lett. 2002;332:127–130. []
  2. Waksman Y, Olson JM, Carlisle SJ, Cabral GA.
    The central cannabinoid receptor (CB1) mediates inhibition of nitric oxide production by rat microglial cells.
    J Pharmacol Exp Ther. 1999;288:1357–1366. []
  3. Iuvone T, Esposito G, Esposito R, Santamaria R, Di Rosa M, Izzo AA.
    Neuroprotective effect of cannabidiol, a non-psychoactive component from Cannabis sativa, on β-amyloid-induced toxicity in PC12 cells.
    J Neurochem. 2004;89:134–141. []
  4. Mazzola C, Micale V, Drago F.
    Amnesia induced by β-amyloid fragments is counteracted by cannabinoid CB1 receptor blockade. 
    Eur J Pharmacol. 2003;477:219–225. []
  5. Benito C, Nunez E, Tolon RM, Carrier EJ, Rabano A, Hillard CJ, Romero J.
    Cannabinoid CB2 receptors and fatty acid amide hydrolase are selectively overexpressed in neuritic plaque-associated glia in Alzheimer’s disease brains.
    J Neurosci. 2003;23:11136–11141 []
  6. Walther S, Mahlberg R, Eichmann U, Kunz D.
    Δ-9-Tetrahydrocannabinol for nighttime agitation in severe dementia.
    Psychopharmacology. 2006;185:524–528. []
  7. Ana Carolina Ruver-Martins, Maíra Assunção Bicca, Fabiano Soares de Araujo, Beatriz Helena Lameiro de Noronha Sales Maia, Fabrício Alano Pamplona, Elton Gomes da Silva & Francisney Pinto Nascimento.
    Cannabinoid extract in microdoses ameliorates mnemonic and nonmnemonic Alzheimer’s disease symptoms: a case report.
    J Med Case Rep. 2022 Jul 12;16(1):277. []
Autore
Fabio Turco
Neurogastrocannabinologo - Chimico Farmaceutico

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Master Cannabis Medica e Applicazioni Cliniche

Sistema Endocannabinoide

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