Cannabis e antibioticoresistenza: prevenire epidemie globali

Scoprire il potenziale antibiotico nascosto della Cannabis (Uncovering the Hidden Antibiotic Potential of Cannabis) [1], è questo il titolo di una recente lavoro apparso su ACS Infectious Diseases, la rivista sulle malattie infettive della Società Americana di Chimica. Ancora una volta, la Cannabis e i suoi costituenti evidenziano il loro potenziale antimicrobico, utile soprattuto contro quei microrganismi che sviluppano resistenza agli antibiotici, un fenomeno purtroppo ancora in grande crescita in tutto il mondo.

INDICE

1. ANTIBIOTICORESISTENZA: UNA MINACCIA PER LA SALUTE GLOBALE

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) è l’organo delle Nazioni Unite (ONU) che si occupa di monitorare lo “stato di salute” della sanità mondiale. Periodicamente, stila dei report in cui analizza la situazione sanitaria globale, ponendo l’attenzione su possibili rischi per la salute pubblica, come lo sviluppo di epidemie, siano esse neo-emergenti (dovute a patogeni sconosciuti) o ri-emergenti (causate da patogeni già noti).

Questi report hanno lo scopo di sensibilizzare i Governi mondiali sui possibili pericoli futuri, in modo da prendere le dovute precauzioni e non farsi trovare impreparati. Purtroppo, non sempre (anzi quasi mai) questi rapporti sono presi nella giusta considerazione. E’ il caso del resoconto annuale sulla preparazione globale alle emergenze sanitarie1, datato settembre 2019, in cui si dice chiaramente che “Il mondo non è preparato per una pandemia patogena respiratoria rapida e virulenta”, come quella che stiamo affrontando in questi giorni.

Un’altra problematica sanitaria che l’OMS guarda ormai da anni con la massima attenzione, è quella dello sviluppo della resistenza agli antibiotici. Questo fenomeno, chiamato anche resistenza antimicrobica, fa si che una gamma sempre crescente di infezioni causate da batteri, parassiti, virus e funghi, non possa essere trattato con i farmaci attualmente disponibili. Sempre secondo l’OMS: “La resistenza antimicrobica si verifica quando i microrganismi (come batteri, funghi, virus e parassiti) cambiano quando sono esposti a farmaci antimicrobici (come antibiotici, antimicotici, antivirali, antimalarici e antielmintici). I microrganismi che sviluppano resistenza antimicrobica vengono talvolta definiti superbugs“.2

Contro questa minaccia globale, cresciuta negli ultimi anni come non mai, la Cannabis e i suoi costituenti –in primis i fitocannabinoidi, ma non solo- si sono rivelati degli strumenti potenzialmente molto utili. A questa conclusione sono giunti vari studi che, da ormai un decennio, hanno analizzato le proprietà antimicrobiche della Cannabis.

Per queste ragioni Cannabiscienza ha già pubblicato articoli a riguardo (come ad esempio sulle potenzialità antibiotiche del CBD). Continueremo a tenervi aggiornati sull’argomento.

2. CANNABIS E ANTIBIOTICORESISTENZA: IL POTENZIALE “NASCOSTO”

La diffusione rapida e globale di organismi resistenti agli antimicrobici negli ultimi anni è stata senza precedenti. Per questo l’OMS, in uno dei suoi report, ha pubblicato il primo elenco in assoluto3

di “patogeni prioritari” resistenti agli antibiotici, composto da 12 famiglie di batteri che rappresentano una grave minaccia per la salute umana. Tra questi, lo Staphylococcus aureus, un batterio GRAM-positivo, è uno dei più infettivi e causa di morbilità e mortalità in tutto il mondo.

Ad aggravare ancora di più la situazione, negli ultimi anni stiamo assistendo ad una rapida diffusione di una specie di Stafilococcus aureus resistente alla meticillina (methicillin- resistant S. aureus, o MRSA), resistente a tutti gli antibiotici β-lattamici noti, oltre che ad altri tipi di antibiotici.
Nel report dell’OMS, il 75% degli altri batteri resistenti è invece rappresentato dai GRAM-negativi, dei batteri già di per sé difficili da trattare con i farmaci, a causa della presenza di una parete cellulare (che non si ritrova nei GRAM-positivi) che rende l’attacco da parte di un farmaco molto complicato.

C’è un ulteriore dato da tenere in considerazione: tra gli antibiotici attualmente approvati per uso clinico, l’ultima scoperta di una nuova classe di farmaci risale a più di 30 anni fa. In questo quadro non proprio roseo, la Cannabis si fa strada come un’alternativa ai farmaci classici efficace e promettente, come dimostrato dallo studio pubblicato su ACS Infectious Diseases, che andremo ad analizzare.

Per prima cosa, i ricercatori coinvolti nello studio hanno iniziato a testare l’attività antibatterica di una varietà di cannabinoidi disponibili in commercio, tra cui i cinque principali fitocannabinoidi cannabicromene (CBC), cannabidiolo (CBD), cannabigerolo (CBG), cannabinolo (CBN) e tetraidrocannabinolo (THC), nonché una selezione dei loro precursori carbossilici (pre-cannabinoidi) e altri isomeri sintetici (18 molecole in totali, Figura 1) contro lo S. aureus resistente alla meticillina.

I risultati ottenuti hanno dimostrato che tutti i composti posseggono una buona attività antibiotica, con i fitocannabinoidi in forma neutra più potenti dei loro precursori acidi (CBCA, THCA, ecc…) e dei loro derivati divarinici (CBDV, THCV, ecc…).

Poiché uno dei principali fattori di virulenza dello S. aureus è la capacità di formare un biofilm, che aumenta anche la resistenza agli antibiotici, i ricercatori hanno testato anche la capacità dei composti in esame di inibire la formazione di questo biofilm. I risultati sono stati in linea con i precedenti e il CBG si è rivelato il più potente nell’inibire la formazione del biofilm.

Il CBG si è rivelato anche il più efficace contro la formazione di popolazioni di MRSA dormienti, detti “persister”, responsabili della cronicizzazione e della recidività delle infezioni da S. aureus.

Figura 1: Struttura dei cannabinoidi analizzati nello studio

 

3. IL CANNABIGEROLO (CBG)

Il CBG -un fitocannabinoide presente nella pianta di Cannabis a basse concentrazioni- è stato selezionato dai ricercatori per gli studi sul possibile meccanismo d’azione dei derivati della Cannabis. Ciò perché oltre ad essersi rivelato il fitocannabinoide con la miglior attività antibatterica, il CBG ha anche altri vantaggi:

  1. Non produce effetti psicotropi;
  2. Può essere sintetizzato in laboratorio in maniera semplice e poco costosa, partendo dall’olivetolo e dal gerianolo, composti facilmente reperibili.
  3. Forse il punto più importante, i test effettuati dai ricercatori dimostrano che il CBG non induce fenomeni di resistenza antimicrobica nei confronti dello S. aureus resistente alla meticillina.

Grazie al supporto di analisi bio-informatiche, i ricercatori hanno capito che il possibile meccanismo d’azione del CBG è dovuto ad un’interazione con la membrana plasmatica dei batteri GRAM-positivi, che viene distrutta dal CBG.

Test successivi hanno poi dimostrato che il CBG è efficace contro lo S.aureus antibioticoresistente anche in vivo, in animali da laboratorio, ad una dose di 100 mg/kg.

4. I FITOCANNABINOIDI SONO EFFICACI ANCHE CONTRO I GRAM-NEGATIVI

Tutti i composti testati contro lo S. aureus si sono rivelati efficaci anche contro Escherichia Coli, il prototipo dei batteri GRAM-negativi, ma a dosaggi maggiori. Ciò perché i batteri GRAM negativi sono dotati di una doppia protezione: oltre che dalla membrana plasmatica, sono rivestiti infatti anche da una parete cellulare. Per ovviare a questo inconveniente, i ricercatori hanno quindi deciso di “facilitare” l’azione di questi composti, usandoli in combinazione con un agente che rendesse più agibile l’entrata attraverso la parte cellulare dei GRAM-negativi, la polimixina-B.

Usati in combinazione con la polimixina-B, tutti i composti hanno acquisito una capacità antibatterica maggiore. In particolare il CBG, attivo contro E.coli ad una dose di 128 μg/mL, in combinazione con la polimixina-B si è rivelato efficace già ad una dosa di 1 μg/mL.

Ciò ha confermato quanto già ipotizzato dai ricercatori, ovvero che l’azione dei fitocannabinoidi si esplica andando a distruggere la membrana plasmatica dei batteri (perchè la polimixina-B permette ai fitocannabinoidi di passare attraverso la parete cellulare dei GRAM-negativi e di arrivare in corrispondenza della loro membrana plasmatica).

Ad ulteriore conferma di ciò, il CBG in combinazione con la polimixina-B è risultato efficace nell’inibire la crescita anche di altri batteri GRAM-negativi molto nocivi, come A. baumannii, Klebsiella pneumoniae, e Pseudomonas aeruginosa.

 

5. IL POTENZIALE TERAPEUTICO DELLA CANNABIS E DEI FITOCANNABINOIDI

Con questo nuovo ed interessante studio, i ricercatori hanno “svelato” l’attività antibatterica ad ampio spettro nascosta dei cannabinoidi e dimostrato il potenziale del CBG contro i patogeni resistenti agli antibiotici, sia GRAM-positivi che GRAM-negativi. Inoltre, questa ricerca supporta ancora di più l’idea che i fitocannabinoidi possano essere prodotti dalla pianta di Cannabis come una difesa naturale contro i patogeni.
Secondo gli autori, questo studio è un’ulteriore conferma che “i cannabinoidi sono composti dotati di proprietà farmacologiche favorevoli nell’uomo, ormai chiaramente stabilite”. In più, gli stessi autori suggeriscono che i cannabinoidi rappresentano un’interessante base di partenza per lo sviluppo di nuovi farmaci, soprattutto alla luce del crescente e preoccupante fenomeno dell’antibioticoresitenza.

  1. Board, Global Preparedness Monitoring.
    A world at risk: annual report on global preparedness for health emergencies.
    (2019). APA []
  2. https://www.who.int/health-topics/antimicrobial-resistance []
  3. Tacconelli, E., et al.
    Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics.

    World Health Organization 27 (2017). APA []

    Autore
    Fabio Turco
    Neurogastrocannabinologo - Chimico Farmaceutico

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